NAFLD/NASH肝組織リン酸化活性プロファイリングと新規治療標的分子の同定

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02793
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 本多 政夫 金沢大学, 保健学系, 教授 (00272980)
• 研究分担者: 堀本 勝久 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 招聘研究員 (40238803) ; 鍵和田 晴美 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (40443204)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝炎 / リン酸化 / プロテインアレイ / 肝癌

研究実績の概要

申請者らは世界最大のヒトタンパク質発現リソースHuPEX (Human Proteome Expression Resource)（約2万種）を基に高操作性・ハイスループットなプロテインアレイを作製し、正味のチロシンキナーゼ活性を高感度に測定する系を初めて確立した。本研究目的は新技術プロテインアレイを用いて、NAFLD/NASH肝組織及びNASH肝癌のリン酸化プロファイルを明らかにして新規治療標的を同定する。
本年度は22例のNASH肝癌症例の癌部、非癌部を用いてリン酸化プロファイルを解析した。1377個のリン酸化タンパクを標的とし、1サンプルあたり、6回の測定を行い、計264アレイの解析を行った。NASH肝癌組織で非癌部と比較してリン酸化亢進を認める遺伝子105個(p<0.05)、リン酸化低下を認める遺伝子41個を同定した。変動遺伝子のパスウェイ解析により、リン酸化亢進を認める遺伝子群は、血管新生、蛋白翻訳、細胞周期、NF-KBやAKTシグナル活性化による抗アポトーシス、WNTシグナルの活性化などに関与していた。一方、リン酸化低下を認める遺伝子群は、T細胞免疫応答、B細胞免疫応答、JAK/STATシグナルを介するアポトーシス誘導シグナルなどであった。個々の遺伝子レベルではPDGFA、FOXO3、AKT1、GAK3B、IRS1、INSR、NOCTH、RASなどのリン酸化亢進が認められ、これまでの既報に含まれる遺伝子の活性化や、すでに分子標的のターゲットとし創薬に用いられている標的も多く含まれていた。興味深いことに、これら遺伝子群とは別に、細胞内小胞の酸性化に働くV-ATPaseファミリー遺伝子の活性化が認められた。V-ATPaseファミリー遺伝子は非癌部に於いても正常肝と比較し活性化が認められた。また、癌部のV-ATPaseファミリー遺伝子の活性化は肝癌症例の無再発増悪期間や予後と有意に関連していた。従って、V-ATPaseファミリー遺伝子はNASH肝癌の新たな治療標的として有望と考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatitis B Core-Related Antigen to Indicate High Viral Load: Systematic Review and Meta-Analysis of 10,397 Individual Participants (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Desbiolles A, Feldman SF, Ahn SH, Alidjinou EK, Atsukawa M, Bocket L, Brunetto MR, Buti M, Carey I, Caviglia GP, Chen EQ, Cornberg M, Enomoto M, Honda M, Tanaka Y, Shimakawa Y. etal
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 巻: 19 ページ: 46～60.e8
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2020.04.045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of adoptive T-cell immunotherapy on immunological parameters and prognosis in patients with advanced pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Kumai Tatsuo、Mizukoshi Eishiro、Hashiba Tomomi、Nakagawa Hidetoshi、Kitahara Masaaki、Miyashita Tomoharu、Mochizuki Takafumi、Goto Shigenori、Kamigaki Takashi、Takimoto Rishu、Yamashita Taro、Sakai Yoshio、Yamashita Tatsuya、Honda Masao、Tomita Katsuro、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Cytotherapy 巻: 23 ページ: 137～145
  • DOI: 10.1016/j.jcyt.2020.08.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOCK11 and DENND2A play pivotal roles in the maintenance of hepatitis B virus in host cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Shinichi、Shirasaki Takayoshi、Yamashita Taro、Iwabuchi Sadahiro、Suzuki Yutaka、Takamura Yuzuru、Ukita Yoshiaki、Deshimaru Shungo、Okayama Toshitugu、Ikeo Kazuho、Kuroki Kazuyuki、Kawaguchi Kazunori、Mizukoshi Eishiro、Matsushima Kouji、Honda Masao、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: e0246313
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0246313
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum laminin γ2 monomer as a novel diagnostic and predictive biomarker for hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Koshikawa N, Shimakami T, Terashima T, Nakagawa M, Nio K, Horii R, Iida N, Kawaguchi K, Arai K, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Kitao A, Kobayashi S, Takahara S, Imai Y, Yoshimura K, Murayama T, Nakamoto Y, Yoshida E, Yoshimura T, Seiki M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/hep.31758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Management of biliary stricture in patients with IgG4-related sclerosing cholangitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa Masaki、Takatori Hajime、Kawaguchi Kazunori、Kitamura Kazuya、Arai Kuniaki、Matsuda Koichiro、Urabe Takeshi、Inamura Katsuhisa、Komura Takuya、Mizuno Hideki、Fuchizaki Uichiro、Yamashita Taro、Sakai Yoshio、Yamashita Tatsuya、Mizukoshi Eishiro、Honda Masao、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: e0232089
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0232089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct-Acting Antiviral Agents Reduce the Risk of Malignant Transformation of Hepatobiliary Phase-Hypointense Nodule without Arterial Phase Hyperenhancement to Hepatocellular Carcinoma on Gd-EOB-DPTA-Enhanced Imaging in the Hepatitis C Virus-Infected Liver (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Yoshiaki、Arai Kuniaki、Yamashita Taro、Yamashita Tatsuya、Shimakami Tetsuro、Kawaguchi Kazunori、Kitamura Kazuya、Sakai Yoshio、Mizukoshi Eishiro、Honda Masao、Kitao Azusa、Kozaka Kazuto、Kobayashi Satoshi、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: 9 ページ: 261～274
  • DOI: 10.1159/000504889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of the Long Noncoding RNA HULC by Hepatitis C Virus and Its Regulation of Viral Replication (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitabayashi J, Shirasaki T, Shimakami T, Nishiyama T, Welsch C, Funaki M, Murai K, Sumiyadorj A, Takatori H, Kitamura K, Kawaguchi K, Arai K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S; Hokuriku Liver Study Group.
  • 雑誌名: The Journal of Infectious Diseases 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/infdis/jiaa325
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative analysis of liver functional reserve during lenvatinib and sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Terashima Takeshi、Yamashita Tatsuya、Takata Noboru、Toyama Tadashi、Shimakami Tetsuro、Takatori Hajime、Arai Kuniaki、Kawaguchi Kazunori、Kitamura Kazuya、Yamashita Taro、Sakai Yoshio、Mizukoshi Eishiro、Honda Masao、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 50 ページ: 871～884
  • DOI: 10.1111/hepr.13505
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty acid-driven modifications in T-cell profiles in non-alcoholic fatty liver disease patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Seike Takuya、Mizukoshi Eishiro、Yamada Kazutoshi、Okada Hikari、Kitahara Masaaki、Yamashita Tatsuya、Arai Kuniaki、Terashima Takeshi、Iida Noriho、Fushimi Kazumi、Yamashita Taro、Sakai Yoshio、Honda Masao、Harada Kenichi、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 55 ページ: 701～711
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01679-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of adaptive immune cell therapy on the immune cell profile in patients with advanced gastric cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Miura Miyabi、Mizukoshi Eishiro、Hashiba Tomomi、Kitahara Masaaki、Miyashita Tomoharu、Mochizuki Takafumi、Goto Shigenori、Kamigaki Takashi、Takimoto Rishu、Yamashita Taro、Sakai Yoshio、Yamashita Tatsuya、Honda Masao、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 9 ページ: 4907～4917
  • DOI: 10.1002/cam4.3152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and Long-Term Outcome of Intratumoral Injection of OK432-Stimulated Dendritic Cells for Hepatocellular Carcinomas After Radiofrequency Ablation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitahara Masaaki、Mizukoshi Eishiro、Terashima Takeshi、Nakagawa Hidetoshi、Horii Rika、Iida Noriho、Arai Kuniaki、Yamashita Taro、Sakai Yoshio、Yamashita Tatsuya、Honda Masao、Nakamoto Yasunari、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Translational Oncology 巻: 13 ページ: 100777～100777
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2020.100777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of Thrombosis Volume, Anticoagulants, and Recurrence Factors in Portal Vein Thrombosis with Cirrhosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Suda Tsuyoshi、Takatori Hajime、Hayashi Takehiro、Horii Rika、Nio Kouki、Terashima Takeshi、Iida Noriho、Kitahara Masaaki、Shimakami Tetsuro、Arai Kuniaki、Yamashita Taro、Yamashita Tatsuya、Mizukoshi Eishiro、Honda Masao、Okumura Kenichiro、Kozaka Kazuto、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Life 巻: 10 ページ: 177～177
  • DOI: 10.3390/life10090177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor lysis syndrome in a patient with metastatic melanoma treated with nivolumab (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Saiho、Terashima Takeshi、Yamashita Tatsuya、Iida Noriho、Kitahara Masaaki、Hodo Yuji、Shimakami Tetsuro、Takatori Hajime、Arai Kuniaki、Kawaguchi Kazunori、Kitamura Kazuya、Yamashita Taro、Sakai Yoshio、Shirota Yukihiro、Sato Katsuaki、Mizukoshi Eishiro、Honda Masao、Harada Kenichi、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 13 ページ: 935～939
  • DOI: 10.1007/s12328-020-01164-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL‐28B variant as a predictor in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with hepatic arterial infusion chemotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Terashima Takeshi、Honda Masao、Toyama Tadashi、Shimakami Tetsuro、Shimizu Ryogo、Takatori Hajime、Arai Kuniaki、Kawaguchi Kazunori、Kitamura Kazuya、Yamashita Taro、Sakai Yoshio、Yamashita Tatsuya、Mizukoshi Eishiro、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 35 ページ: 1813～1820
  • DOI: 10.1111/jgh.15035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of gemcitabine and anti-PD-1 antibody enhances the anticancer effect of M1 macrophages and the Th1 response in a murine model of pancreatic cancer liver metastasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Ho Tuyen Thuy Bich、Nasti Alessandro、Seki Akihiro、Komura Takuya、Inui Hiiro、Kozaka Takashi、Kitamura Yoji、Shiba Kazuhiro、Yamashita Taro、Yamashita Tatsuya、Mizukoshi Eishiro、Kawaguchi Kazunori、Wada Takashi、Honda Masao、Kaneko Shuichi、Sakai Yoshio
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 8 ページ: e001367～e001367
  • DOI: 10.1136/jitc-2020-001367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of sorafenib followed by regorafenib or lenvatinib in patients with hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Terashima Takeshi、Yamashita Tatsuya、Takata Noboru、Takeda Yasuhito、Kido Hidenori、Iida Noriho、Kitahara Masaaki、Shimakami Tetsuro、Takatori Hajime、Arai Kuniaki、Kawaguchi Kazunori、Kitamura Kazuya、Yamashita Taro、Sakai Yoshio、Mizukoshi Eishiro、Honda Masao、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 ページ: 190～200
  • DOI: 10.1111/hepr.13588
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] DAA治療非SVR例における末梢血免疫細胞プロファイル及びRNA-seq解析より得られるPD-1の動態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三浦雅、川口和紀、水腰永四郎、島上哲朗、荒井邦明、山下太郎、酒井佳夫、山下竜也、本多政夫、金子周一.
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Risk prediction of hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma during nucleos(t)ide analogues treatment by aldose reductase measurement (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Kawaguchi, Masao Honda, Shuichi Kaneko.
  • 学会等名: JDDW2020
• [学会発表] Genome-wide methylation analysis identified a new intrahepatic vascular endothelial marker associated with induction of tumorigenesis after successful eradication of HCV via ER stress (2020)
  • 著者名/発表者名: Masashi Nishikawa, Masao Honda, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: JDDW2020
• [学会発表] Annual decline in serum albumin concentration is a predictor of serious events in non-alcoholic fatty liver disease -a retrospective multicenter study (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Kawaguchi, Yoshio Sakai, Takeshi Terashima, Akihiro Seki, Tetsuro Shimakami, Hajime Takatori, Kuniaki Arai, Kazuya Kitamura, Taro Yamashita, Tatsuya Yamashita, Eishiro Mizukoshi, Masao Honda, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: AASLD2020
  • 国際学会
• [学会発表] Liver endothelial cells enhance hepatitis B virus replication in virus-infected hepatocytes in the manner of humoral factors (2020)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Shimode, Kazunori Kawaguchi, Masao Honda, Yoshio Sakai, Tatsuya Yamashita, Eishiro Mizukoshi, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: AASLD2020
  • 国際学会
• [学会発表] BMP9 promotes EpCAM-positive cancer stem cell properties in hepatocellular carcinoma via ID1 activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kouki Nio, Taro Yamashita, Han Chen, Hikari Okada, Masao Honda, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: AASLD2020
  • 国際学会
• [学会発表] Dynamics of Programmed cell death-1 in peripheral blood immune cell profiles and RNA-seq analysis of chronic hepatitis C patients treated with direct-acting antivirals (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyabi Miura, Kazunori Kawaguchi, Eishiro Mizukoshi, Kiichiro Kaji, Toshikatsu Tamai, Hidetoshi Nakagawa, Takeshi Terashima, Masaaki Kitahara,Noriho Iida, Tetsuro Shimakami, Kuniaki Arai, Taro Yamashita, Yoshio Sakai, Tatsuya Yamashita, Masao Honda, Shuichi Kaneko
  • 学会等名: AASLD2020
  • 国際学会