| 研究課題/領域番号 |
18H02797
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
狩野 光伸 岡山大学, ヘルスシステム統合科学学域, 教授 (80447383)
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| 研究分担者 |
正宗 淳 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90312579)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 三次元培養法 / 膵がん / 線維化 / 細胞外基質 / 線維芽細胞 / 腫瘍微小環境 / 薬物送達 |
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| 研究実績の概要 |
膵がんは薬剤治療に対する抵抗性が高く、難治がんの代表格である。研究代表者は、腫瘍細胞群を囲む顕著な線維組織にその原因を求めてきた。線維化が治療抵抗性に寄与する機序、さらには線維化の効率的な標的化法は詳細が未解明・未確立である。代表者は、その一因に、線維化を再現する実験モデルの欠如があると考え、研究を進めてきた。代表者らが確立した、ヒト膵がん線維組織に由来する膵臓星状細胞（PSC）を3D（立体）培養する方法を用いると、従来の平面培養では困難だった線維成分・細胞外基質（ECM）の可視化・解析をin vitroで行えるようになった。実際、ヒト膵がん由来PSCは、正常線維芽細胞においては見られない異常なECM改築を、TGF-β/ROCK/MMP経路ならびに糖タンパク質SPARC依存的な機序により示すことを明らかにし、報告した（Biomaterials 2019）。さらに、この方法を基盤に、腫瘍細胞と線維芽細胞を種々の比率で混合・播種し、線維化組織を伴う3D腫瘍微小環境モデルの構築に成功した。本モデルは臨床検体において認められる線維化の割合の多様性を再現することができる。同モデルを用い、腫瘍細胞との相互作用を通じ、線維芽細胞が活性化する機序の解析を行い、転写因子SMAD2/3および転写調節因子YAPの協調的な作用が必須であることを見出し、報告した（Biomaterials 2020）。令和三年度には、こうして確立したモデルを利用し、当初予定通り、コラーゲンやフィブロネクチン等のECM因子の構築異常の機序の解析を行い、ECM構築異常に関わり、治療標的となりうるシグナル経路の同定・解析を行った。実際、ECM構築異常に関わるシグナル経路を標的化することで、線維化組織中の薬物送達効率が改善することを見出した（manuscript in preparation）。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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