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2020 年度 実績報告書

細胞環境がもたらす代謝リプログラミングの解明に基づく肝発癌増殖進展の制御

研究課題

研究課題/領域番号 18H02798
研究機関熊本大学

研究代表者

佐々木 裕  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 名誉教授 (70235282)

研究分担者 長岡 克弥  熊本大学, 病院, 助教 (00759524)
渡邊 丈久  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (20634843)
直江 秀昭  熊本大学, 病院, 講師 (30599246)
荒木 令江  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (80253722)
藤元 治朗  兵庫医科大学, 医学部, 特別招聘教授 (90199373)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード原発性肝癌 / 代謝リプログラミング / マルチオミクス解析 / 治療抵抗性 / 分子標的治療薬 / ヒストン脱メチル化酵素 / 転写因子
研究実績の概要

細胞外環境に適応した代謝リプログラミングが、肝癌の増殖進展や治療抵抗性獲得にどのように関与するかを検討している。具体的には、外部環境としての分子標的治療薬ソラフェニブ(SFN)に対する代謝リプログラミングを解析する目的で、作成したSFN耐性ヒト肝癌細胞株(以下、SFN耐性株)を用い、SFN刺激による遺伝子発現の変化を親株(感受性株)と比較検討した。その結果、SFN刺激により脂質代謝関連遺伝子群は両株とも有意に変化しており、細胞内代謝物のメタボローム解析から脂質合成が変動していることが確認された。加えて、SFN耐性株において転写因子SREBP1cの標的遺伝子群の有意な発現変化が認められた。次にsiRNAを用いたSREBP1cのknock-down実験より、SREBP1cは標的遺伝子の1つであるClusterinの発現を介して肝癌細胞のアポトーシス抵抗性獲得や細胞増殖にも関与することが明らかになった。
一方、SFN治療中肝癌患者を対象とし、治療効果の予測マーカーを探索する目的で血清蛋白質を網羅的に解析すると、治療前に比し開始後1か月に血清Clusterin値が上昇する症例では治療不応であり、in vitroの実験結果を反映していた。
SREBP1cは、絶食・摂食応答時の肝臓における脂肪酸・中性脂肪合成系遺伝子群の発現変動を調節する因子として報告されているが、今回の研究から、SFNに適応した細胞内代謝リプログラミングの担い手の1つとしてlipogenesisの促進とそれに伴うエネルギーの蓄積に働くと共に、標的遺伝子の1つであるClusterinの発現を介して、肝癌細胞のSFN薬剤耐性獲得の一翼を担うことが示された。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 3件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (8件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Modified albumin-bilirubin grade to predict eligibility for second line therapies at progression on sorafenib therapy in hepatocellular carcinoma patients2021

    • 著者名/発表者名
      Tokunaga T, Nagaoka K, Watanabe T, Naoe H, Sasaki Y, Tanaka Y, et al.
    • 雑誌名

      International Journal of Clinical Oncology,

      巻: 26 ページ: 922-932

    • DOI

      10.1007/s10147-020-01835-2

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TET1 promotes malignant progression of cholangiocarcinoma with IDH1 wild‐type2021

    • 著者名/発表者名
      Bai X, Nagaoka K, Huang CK et al.
    • 雑誌名

      Hepatology

      巻: 73 ページ: 1747-1763

    • DOI

      10.1002/hep.31486.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Targeting Aspartate Beta-Hydroxylase with the Small Molecule Inhibitor MO-I-1182 Suppresses Cholangiocarcinoma Metastasis2021

    • 著者名/発表者名
      Nagaoka K, Wands JR, Huang CK, et al.
    • 雑誌名

      Dig Dis Sci.

      巻: 66 ページ: 1080-1089

    • DOI

      10.1007/s10620-020-06330-2.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Risk stratification of advanced colorectal neoplasia after baseline colonoscopy: a cohort study of 17 Japanese community practices.2020

    • 著者名/発表者名
      Shono T, Naoe H, Sasaki Y et al.
    • 雑誌名

      Digestive Endscopy

      巻: 32 ページ: 106-113

    • DOI

      10.1111/den.13516

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Endoscopic and clinicopathological features of superficial Barrett's esophageal adenocarcinoma - With special reference to difference derived from Short-segment versus Long-segment Barrett’s esophagus2020

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki A, Sasaki Y, Fujisaki J, et al.
    • 雑誌名

      J Gastro Hepatol

      巻: 35 ページ: 211-217

    • DOI

      10.1111/jgh.14827

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prostaglandin E2-EP4 Axis Promotes Lipolysis and Fibrosis in Adipose Tissue Leading to Ectopic Fat Deposition and Insulin Resistance2020

    • 著者名/発表者名
      Inazumi T, Watanabe T, Sasaki Y, Sugimoto Y, et al.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 33 ページ: 1-14

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2020.108265

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Loss of skeletal muscle mass affects the incidence of minimal hepatic encephalopathy: A case control study.2020

    • 著者名/発表者名
      Tateyama M, Naoe H, Nagaoka K, Watanabe T, Sasaki Y, Tanaka Y, et al.
    • 雑誌名

      BMC Gastroenterology

      巻: 20 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1186/s12876-020-01501-x.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The metabolite, alpha-ketoglutarate inhibits non-alcoholic fatty liver disease progression by targeting lipid metabolism2020

    • 著者名/発表者名
      Nagaoka K. Mulla J, Huang, CK, et al.
    • 雑誌名

      Liver Research

      巻: 4 ページ: 94-100

    • DOI

      10.1016/j.livers.2020.04.001

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Murine neonatal ketogenesis preserves mitochondrial energetics by preventing protein hyperacetylation.2020

    • 著者名/発表者名
      Arima Y, Watanabe T, Nagaoka K, Tsujita K, et al.
    • 雑誌名

      Nature Metabolism

      巻: 3 ページ: 196-210

    • DOI

      10.1038/s42255-021-00342-6

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] A novel serum biomarker, Clusterin, and related predictive index scoring could be an early predictor of response to Sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma2020

    • 著者名/発表者名
      Narahara S, Watanabe T, Nagaoka K, Naoe H, Sasaki Y, Tanaka Y, et al.
    • 学会等名
      Liver Meeting of the American-Association-for-the-Study-of-Liver-Diseases (AASLD)
  • [学会発表] Prognostic factors associated with survival in hepatocellular carcinoma patients progressed on lenvatinib therapy, premising subsequent chemotherapy2020

    • 著者名/発表者名
      Tokunaga T, Nagaoka K, Watanabe T, Tanaka Y, et al.
    • 学会等名
      Liver Meeting of the American-Association-for-the-Study-of-Liver-Diseases (AASLD)
  • [学会発表] 当院におけるHBV電子カルテスクリーニングシステム導入の有用性の評価2020

    • 著者名/発表者名
      渡邊丈久、楢原哲史、田中健太郎、徳永尭之、川崎剛、吉丸洋子、長岡克弥、瀬戸山博子、立山雅邦、田中基彦
    • 学会等名
      第24回日本肝臓学会大会
  • [学会発表] 当院における高齢者に対する胃ESDの安全性、予後、術後栄養状態の検討2020

    • 著者名/発表者名
      小山真一郎、馬場秀夫、佐々木裕
    • 学会等名
      第62回日本消化器病学会大会
  • [学会発表] 翻訳後修飾の網羅的解析による肝癌の治療抵抗性の解明2020

    • 著者名/発表者名
      直江秀昭、渡邊丈久、田中基彦
    • 学会等名
      第56回日本肝臓学会総会
  • [学会発表] DAAs治療後の血清Exosome中miRNAの変化はSVR後の生体反応を反映する2020

    • 著者名/発表者名
      渡邊丈久
    • 学会等名
      第56回日本肝臓学会総会
  • [学会発表] C型慢性肝疾患,初発肝癌における高齢者に対する治療後の現状2020

    • 著者名/発表者名
      立山雅邦、田中基彦、佐々木裕
    • 学会等名
      第106回日本消化器病学会総会
  • [学会発表] 肝炎ウイルス陽性患者の受診勧奨を目的とした肝臓非専門医療機関との診療連携システムの構築2020

    • 著者名/発表者名
      瀬戸山博子、田中基彦、佐々木裕
    • 学会等名
      第106回日本消化器病学会総会
  • [図書] (薬剤性消化器疾患の治療(3)肝臓)薬剤性消化器疾患の治療2020

    • 著者名/発表者名
      長岡克弥、徳永尭之、田中基彦
    • 総ページ数
      8
    • 出版者
      株式会社日本メディカルセンター
    • ISBN
      9784524263318

URL: 

公開日: 2023-12-25  

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