エピゲノム制御に基づく炎症性腸疾患個別化医療の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02799
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 仲瀬 裕志 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60362498)
• 研究分担者: 青井 貴之 神戸大学, 科学技術イノベーション研究科, 教授 (00546997) ; 鈴木 拓 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20381254)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 炎症性腸疾患 / エピゲノム / iPS細胞 / 自然免疫 / 腸管上皮細胞 / オルガノイド

研究実績の概要

炎症性腸疾患(IBD)は再燃・寛解を繰りかえす原因不明の難治性疾患であるが、その発症原因は現在のところ明らかとなっていない。日本における患者数は増加の一途をたどっていることから、根治的治療の開発が望まれている。欧米では IBD患者の疾患感受性遺伝子として自然免疫に関する遺伝子異常が報告された。しかしながら、欧米で見出された IBD関連遺伝子の多くは日本では認められていない。遺伝的要因のみならず、後天的な免疫担当細胞における機能異常が IBD発症に関与している可能性が示唆される。癌、心疾患、アレルギー疾患などの多因子疾患は、エピゲノム変化が重要な役割を果たしていると考えられている。このような観点から、IBD発症においてもエピゲノム変化が大きく関して いる可能性が高いと推測される。このことを明らかにするためには、同一患者における自然免疫担当細のエピゲノム変化を正確に捉える必要がある。そこで本研究においては、以下の検討を進めてきた。
(1)日本人IBD患者から iPS 細胞を樹立する。(2)iPS 細胞から自然免疫担当細胞を分化誘導させる。(3)IBD発症後の患者から採取された自然免疫担当細胞とiPS細胞から分化誘導された細胞との間のエピゲノム変化を網羅的に比較検討することである。IBD患者において、発症機序が腸管上皮機能障害によるところが大きいと考えられる潰瘍性大腸炎(UC)患者の生検組織を用いてオルガノイド作製を行った。UC患者腸管上皮細胞からのオルガノイド樹立は確立し、腸管オルガノイドからiPS化、その細胞を腸管上皮に分化させることに成功した。UC患者のオルガノイドおよびiPS化後に分化した腸管上皮細胞からDNAを抽出して、エピゲノム変化を網羅的に解析した。その結果から、腸管上皮細胞の分化制御に関する転写因子にエピゲノム変化が認められていることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Adrenomedullin for steroid-resistant ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase-2a clinical trial. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kita T, Ashizuka S, Ohmiya N, Yamamoto T, Kanai T, Motoya S, Hirai F, Nakase H, Moriyama T, Nakamura M, Suzuki Y, Kanmura S, Kobayashi T, Ohi H, Nozaki R, Mitsuyama K, Yamamoto S, Inatsu H, Watanabe K, Hibi T, Kitamura K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 56 ページ: 147-157
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01741-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal cancer in patients with Crohn’s disease: a systematic review and meta-analysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchino M, Ikeuchi H, Hata K, Minagawa T, Horio Y, Kuwahara R, Nakamura S, Watanabe K, Saruta M, Fujii T, Kobayashi T, Sugimoto K, Hirai F, Esaki M, Hiraoka S, Matsuoka K, Shinzaki S, Matsuura M, Inoue N, Nakase H, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 36 ページ: 329-336
  • DOI: 10.1111/jgh.15229.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Does anti-tumor necrosis factor alpha prevent the recurrence of Crohn's disease? Systematic review and meta-analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchino M, Ikeuchi H, Hata K, Minagawa T, Horio Y, Kuwahara R, Nakamura S, Watanabe K, Saruta M, Fujii T, Kobayashi T, Sugimoto K, Hirai F, Esaki M, Hiraoka S, Matsuoka K, Shinzaki S, Matsuura M, Inoue N, Nakase H, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jgh.15288.
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo gene expression profile of human intestinal epithelial cells: from the viewpoint of drug metabolism and pharmacokinetics. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Ito K, Matsui A, Yamashita T, Kawakami K, Hirayama D, Kishimoto W, Nakase H, Mizuguchi H.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 49 ページ: 221-232
  • DOI: 10.1124/dmd.120.000283.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Background of Mesalamine-induced Fever and Diarrhea in Japanese Patients with Inflammatory Bowel Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Kakuta Y, Naito T, Takagawa T, Hanai H, Araki H, Sasaki Y, Sakuraba H, Sasaki M, Hisamatsu T, Motoya S, Matsumoto T, Onodera M, Ishiguro Y, Nakase H, et al.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/ibd/izab004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The characteristics of gastrointestinal symptoms for in patients with severe COVID-19: A systematic review and meta-analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Wagatsuma K, Nojima M, Yamakawa T, Ichimiya T, Yokoyama Y, Kazama T, Hirayama D, Nakase H
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01778-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Down-regulation of RalGTPase-activating protein promotes colitis-associated cancer via NLRP3 inflammasome activation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Iida T, Hirayama D, Minami N, Matsuura M, Wagatsuma K, Kawakami K, Nagaishi K, Nojima M, Ikeuchi H, Hirota S, Shirakawa R, Horiuchi H, Nakase H.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol 巻: 9 ページ: 277-293
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2019.10.003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment of inflammatory bowel disease from the immunological perspective. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakase H.
  • 雑誌名: Immunol Med 巻: 43 ページ: 79-86.
  • DOI: 10.1080/25785826.2020.1751934.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CγP3A5 genotype as a potential pharmacodynamic biomarker for tacrolimus therapy in ulcerative colitis in Japanese patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Nakase H, Matsuura M, Maruyama S, Masuda S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21 ページ: 4347.
  • DOI: 10.3390/ijms21124347.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term follow-up of targeted biopsy yield (LOFTY Study) in ulcerative colitis surveillance colonoscopy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hata K, Ishihara S, Ajioka Y, Mitsuyama K, Watanabe K, Hanai H, Kunisaki R, Nakase H, Matsuda K, Iwakiri R, Hida N, Tanaka S, Takeuchi Y, Shinozaki M, Ogata N, Moriichi K, Hirai F, Sugihara K, Hisamatsu T, Suzuki Y, Watanabe M, Hibi T.
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 18 ページ: E2286.
  • DOI: 10.3390/jcm9072286.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expert opinions on the current therapeutic management of inflammatory bowel disease during the COVID-19 pandemic: Japan IBD COVID-19 taskforce, intractable diseases, the health and labor sciences research. (2020)
  • 著者名/発表者名: akase H, Matsumoto T, Matsuura M, Iijima H, Matsuoka K, Ohmiya N, Ishihara S, Hirai F, Wagatsuma K, Yokoyama Y, Hisamatsu T.
  • 雑誌名: Digestion 巻: - ページ: 1-9
  • DOI: 10.1159/000510502.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MEFV gene-related enterocolitis account for some cases diagnosed as inflammatory bowel disease unclassified. (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito D, Hibi N, Ozaki R, Kikuchi O, Sato T, Tokunaga S, Minowa S, Ikezaki O, Mitsui T, Miura M, Sakuraba A, Hayashida M, Miyoshi J, Matsuura M, Nakase H, Hisamatsu T.
  • 雑誌名: Digestion 巻: 101 ページ: 785-793
  • DOI: 10.1159/000502640.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunological mechanisms in inflammation-associated colon carcinogenesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Hirayama D, Wagatsuma K, Yamakawa T, Yokoyama Y, Nakase H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 21 ページ: 3062.
  • DOI: 10.3390/ijms21093062.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current diagnostic and therapeutic approaches to cytomegalovirus infections in ulcerative colitis patients based on clinical and basic research data. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Y, Yamakawa T, Hirano T, Kazama T, Hirayama D, Wagatsuma K, Nakase H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 21 ページ: 2438.
  • DOI: 10.3390/ijms21072438.
• [雑誌論文] The shining DIAMOND for evidence-based treatment strategies for Crohn’s disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakase H, Matsumoto T, Watanabe K, Hisamatsu T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 55 ページ: 824-832
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01702-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contradictory effects of NLRP3 inflammasome regulatory mechanisms in colitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wagatsuma K, Nakase H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 21 ページ: 8145.
  • DOI: 10.3390/ijms21218145.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Automatic, computer-aided determination of endoscopic and histological inflammation in patients with mild to moderate ulcerative colitis based on red density. (2020)
  • 著者名/発表者名: Bossuyt P, Nakase H, Vermeire S, de Hertogh G, Eelbode T, Ferrante M, Hasegawa T, Willekens H, Ikemoto Y, Makino T, Bisschops R.
  • 雑誌名: GUT 巻: 69 ページ: 1778-1786
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2019-320056.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Artificial intelligence-assisted endoscopy changes the definition of mucosal healing in ulcerative colitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakase H, Hirano T, Wagatsuma K, Ichimiya T, Yamakawa T, Yokoyama Y, Hayashi Y, Hirayama D, Kazama T, Yoshii S, Yamano HO.
  • 雑誌名: Dig Endosc 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/den.13825
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy and autophagy-related diseases: a review. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichimiya T, Yamakawa T, Hirano T, Yokoyama Y, Hayashi Y, Hirayama D, Wagatsuma K, Itoi T, Nakase H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 21 ページ: 8974.
  • DOI: 10.3390/ijms21238974.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exploratory study of the effectiveness of granulocyte and monocyte adsorptive apheresis before initiation of steroids in patients with active ulcerative colitis (EXPECT study): A multicenter prospective clinical trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakimoto K, Matsuura M, Takumi Fukuchi, Hongo H, Kimura T, Aoyama N, Okuda Y, Aomatsu K, Kamata N, Yokoyama Y, Mizuno C, Inoue T, Miyazaki T, Nakamura S, Higuchi K, Nakase H.
  • 雑誌名: Crohn’s & Colitis 360. 巻: 2 ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-Term Clinical Effectiveness of Ustekinumab in Patients With Crohn’s Disease: A Retrospective Cohort Study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Maemoto A, Katsurada T, Tanaka H, Motoya S, Ueno N, Fujiya M, Ashida T, Hirayama D, Nakase H.
  • 雑誌名: Crohn’s & Colitis 360. 巻: 2 ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ECCO-AOCC Forum 2020 :Optimal strategies for drug therapy: Which one, when, and how? (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nakase
  • 学会等名: Asian Organization for Crohn’s and Colitis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Japan IBD COVID-19 Taskforce の現在、そして今後の課題 Panel discussion 3. COVID-19 パンデミック下でのIBD診療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 仲瀬裕志
  • 学会等名: 第11回炎症性腸疾患学会 学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 今しっておきたいIBDと感染症 (JSIBD教育セミナー) (2020)
  • 著者名/発表者名: 仲瀬裕志
  • 学会等名: 第11回炎症性腸疾患学会 学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] いつ知るの？今でしょ！IBDとCOVID－19(JSIBD MS教育セミナー) (2020)
  • 著者名/発表者名: 仲瀬裕志
  • 学会等名: 第11回炎症性腸疾患学会 学術集会
  • 招待講演