| 研究課題/領域番号 |
18H02802
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
山崎 正俊 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 特任准教授 (30627328)
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| 研究分担者 |
富井 直輝 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (00803602)
佐久間 一郎 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 教授 (50178597)
辻 幸臣 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (60432217)
本荘 晴朗 名古屋大学, 環境医学研究所, 准教授 (70262912) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 心室細動 / 3次元スクロール / フィラメント / VFストーム / スパイラル |
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| 研究実績の概要 |
研究計画に沿って完全房室ブロックを作成したウサギに植え込み型除細動器を挿入することでVFストーム家兎モデルを作成しており、ストームが頻回発生している状況での緊急光学マッピング実験を実施している。また、上記のVFストーム家兎モデルを継続的に作成し、経過観察中にVFストームを発生したウサギを速やかにその他の評価系（心筋組織染色、遅延Na+電流阻害薬を用いたin vivo実験）に載せ、「VFストームの不整脈基質がどのように形成されるのか？」「不整脈基質をどのように抑制するべきか？」を常に考慮し研究を継続している。VFストームの発生源（TdP）に焦点を絞って新たに解析を追加した結果、活動電位持続時間の延長の程度に比例してVFの出現数が有意に増加することが判明した。新たな実験結果として、電位依存性のナトリウムチャネル阻害薬のリドカインが活動電位持続時間の島状延長を改善することでTdPの発生を抑制する事が判明した。さらに興味深いことに神経伝達に深く関与することが証明されているNav1.8の選択的遮断薬の有効性が証明された。上記の結果を米国不整脈学会で発表予定であり、論文のドラフトが完成し投稿準備中である。
本来の最終目標である心内外膜同時マッピング用の最新型高速ビデオカメラを購入し、心室細動を維持する3次元スクロール描出に向けた実験準備を開始している。 最終的に解決すべき課題として、多電極カテーテルのみでスクロールフィラメントの存在領域予測を試み、「フィラメントのさまよい運動（投錨）領域遮断がVFを抑制、もしくは心室頻拍からVFへの移行を阻害する」という仮説を検証するために、新たな多電極・光学マッピングシステムを構築した。本原理検証用の実験成果をまとめて国際誌であるCirc J 2020とJMBE2020に報告した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本研究では、申請者が構築した高分解能光学マッピングシステムを用いて、VFを駆動する3次元渦巻き型旋回興奮波（スクロール）を可視化し、その中心に位置するフィラメントキネティクスを解明し、VFの革新的治療法を開発することを目指している。VFを駆動する3次元スクロールの描出を試みる前段階として、安定してVFストームを呈するモデル動物の確立が必須である。我々はVFストーム家兎を安定して供給できる体制の構築に成功し、電気生理学的特性変化の評価系の作成にも成功している。VFストーム家兎では活動電位持続時間が島状に延長する領域が出現し、その辺縁を起点にTdPからVFが発生すること、除細動後の早期VF再発はPurkinje線維からの撃発活動が重要な役割を果たすことが確かめられている。
前記の実験結果は今後のVFストーム治療を考える際に非常に重要な新知見であり、早急に報告すべき内容である。現在投稿準備段階にあり当初の計画以上に研究は進展していると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在の社会情勢の中、動物実験の開始時期を決定することは非常に困難である。昨年度までに得られた結果を元に、“VFストームモデルにおける渦巻き型旋回興奮波（Rotor）の役割に関する論文”投稿を最優先として研究を継続する。
A.（論文投稿）VFストーム家兎モデルのVF発生源に焦点を絞った論文投稿準備中であるが、状況に応じて追加実験の実施を検討する。
B.（シミュレーション）2次元心筋組織モデルの各ユニットに活動電位数学モデルを組み込んだコンピュータシミュレーションモデルを用いて、Rotorを誘発し、位相分散マップ・位相分散値の時間積分値である累積位相分散マップを作成・描出する。動物実験で得られた島状の活動電位持続時間延長部位を再現するために、心筋局所のIKR電流を島状に抑制し、TdPの再現をはかり、同現象抑制に寄与するパラメータの検討を行う。
C.（動物実験）VFストーム家兎モデルの作成：昨年度までと同様に、家兎完全房室ブロックの作成は定期的に継続する。Torsades de Pointes様非持続性心室頻拍（TdP）が自然発生し、心室細動（VF）が頻回出現するVFストーム（≧3回VFエピソード/24時間）に進展してから以下の光学マッピング実験を施行する。
D.光学マッピング実験（対照群として健常家兎を使用する）：①膜電位感受性色素にて心筋染色後、心内・外膜光学・電極同時マッピング実験を施行する。独自に開発したPurkinje染色法と解析手法を用いてPurkinje線維からの興奮を重畳表示する。②ウサギ冠動脈（回旋枝）を結紮し植え込み型除細動器（ICD）を挿入することで、VFストーム・心筋梗塞モデルを作成する。
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