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心不全の病態形成過程において慢性炎症が重要な役割を果たしていることが知られてきた。われわれは圧負荷後心不全モデルにおいて、ミトコンドリアDNAの分解不全とToll様受容体9を解する自然免疫経路が不全心炎症を惹起していることを報告した。本研究課題では、先行研究で試みられた個々の下流サイトカインへの介入ではなく、無菌的炎症反応の上流に介入する全く新たな心不全治療戦略を開発することを目的とする。
これまでに同定していた、心不全においてDNaseII発現制御に関わるmiRおよびそのanti-miRの機能について、病態モデルマウスを用いたin vivo実験にて評価を行い、DNaseIIの発現と心不全への明らかな影響が見られた。当初予定していた心不全病態モデル動物に対する治療効果の評価実験のため、anti-miR発現AAVの作製を何度も試みたが、新しい手法を用いたAAVでさえも不成功に終わり、さらなる原因の究明および再作製を続けているところである。
HMGB1心筋細胞特異的ノックアウトマウスでは、圧負荷心不全モデルにおいて野生型に比べて明らかな表現型が得られ、表現型と炎症の関連性が示唆された。その後の解析により、発症メカニズムに強く関連する重要な因子が予想されたため、その阻害剤を用いて、in vitro実験を行ったところ、炎症の表現型について予想通りの結果を得ることが出来た。それらの結果を受けて、その阻害剤が野生型マウスにおける圧負荷心不全モデルの表現型にどのような影響を及ぼすのかを検証する実験を進めている。
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