心筋Na/Ca交換体の遺伝子異常がもたらす致死性不整脈症候群の新規分子病態

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02808
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 蒔田 直昌 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 副所長 (00312356)
• 研究分担者: 牧山 武 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (30528302)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 致死性不整脈 / Na-Ca交換体 / 早期再分極症候群 / QT短縮症候群 / ゲノム編集 / ノックインマウス / パッチクランプ / コンピュータシミュレーション

研究実績の概要

本研究は、心筋イオン輸送体に焦点を当てて致死性不整脈の新たな病因を探求することである。致死性不整脈の原因究明はQT延長症候群以外では十分に進んでおらず、イオンチャネルを候補遺伝子とする従来の手法で新たな病因を見出すのは困難である。申請者は最近、心電図QT時間の短縮と早期再分極(J波）を特徴とする致死性不整脈の蘇生症例において網羅的遺伝子解析を行い、心筋Na-Ca交換体（NCX）遺伝子の変異を同定した。フランスとの共同研究で、同様の臨床像を有し同一遺伝子上の変異を有する家系をさらに4家系同定した。最大の家系において全ゲノムシークエンスを行い、他の疾患遺伝子の関与が除外された。in vitro機能解析手法でNCXの機能低下を認め、活動電位のコンピュータシミュレーションではQT短縮が再現された。さらに、in vivoで機能異常を解明するために、ゲノム編集で変異導入ノックインマウス作成した。マウスは安静時心電図・心エコーなどに異常はないが、バースト電気刺激で心室性頻拍が誘発された。現在、単離心室筋細胞の活動電位とNCX電流を測定している。これまで得られた研究成果をもとに、NCX変異による細胞内Ca制御異常という新たな疾患概念を確立し、心臓突然死の予知予防に応用する。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of the T-wave characteristics on distinguishing arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy from healthy children (2021)
  • 著者名/発表者名: Imamura T, Sumitomo N, Muraji S, Yasuda K, Nishihara E, Iwamoto M, Tateno S, Doi S, Hata T, Kogaki S, Horigome H, Ohno S, Ichida F, Nagashima M, Makiyama T, Yoshinaga M.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 323 ページ: 168～174
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.08.088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls (2020)
  • 著者名/発表者名: Walsh R, Lahrouchi N, Ishikawa T, Makita N, Bezzina C. R et al.
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: 23 ページ: 47～58
  • DOI: 10.1038/s41436-020-00946-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SCN5A Mutation Type and a Genetic Risk Score Associate Variably With Brugada Syndrome Phenotype in SCN5A Families (2020)
  • 著者名/発表者名: Wijeyeratne Y. D, Ishikawa T, Makita, N, Aiba, T, Behr ER et al.
  • 雑誌名: Circulation: Genomic and Precision Medicine 巻: 13 ページ: e002911
  • DOI: 10.1161/CIRCGEN.120.002911
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiac Emerinopathy: A Nonsyndromic Nuclear Envelopathy With Increased Risk of Thromboembolic Stroke Due to Progressive Atrial Standstill and Left Ventricular Noncompaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Mishima H, Barc J, Yoshiura KI, Schott JJ, Makita N et al.
  • 雑誌名: Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology 巻: 13 ページ: e008712
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.120.008712
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Transethnic Genome-Wide Association Study Provides Insights in the Genetic Architecture and Heritability of Long QT Syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Lahrouchi, N, Ishikawa T, Makita N, Bezzina CR et al.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 142 ページ: 324～338
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045956
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Propranolol Attenuates Late Sodium Current in a Long QT Syndrome Type 3-Human Induced Pluripotent Stem Cell Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirose S, Makiyama T, Melgari D, Yamamoto Y, Wuriyanghai Y, Yokoi F, Nishiuchi S, Harita T, Hayano M, Kohjitani H, Gao J, Kashiwa A, Nishikawa M, Wu J, Yoshimoto J, Chonabayashi K, Ohno S, Yoshida Y, Horie M, Kimura T.
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 8 ページ: 761
  • DOI: 10.3389/fcell.2020.00761
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Telethonin variants found in Brugada syndrome, J‐wave pattern ECG, and ARVC reduce peak Na v 1.5 currents in HEK‐293 cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Turker I, Makiyama T, Ueyama T, Shimizu A, Yamakawa M, Chen PS, Vatta M, Horie M, Ai T.
  • 雑誌名: Pacing and Clinical Electrophysiology 巻: 43 ページ: 838～846
  • DOI: 10.1111/pace.13996
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Erratum to “Optical Recording of Action Potentials in Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiac Single Cells and Monolayers Generated from Long QT Syndrome Type 1 Patients” (2020)
  • 著者名/発表者名: Takaki T, Inagaki A, Chonabayashi K, Inoue K, Miki K, Ohno S, Makiyama T, Horie M, Yoshida Y.
  • 雑誌名: Stem Cells International 巻: 2020 ページ: 1～2
  • DOI: 10.1155/2020/8765895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Modeling Inherited Arrhythmias Associated with Ryanodine Receptor Dysfunction using iPS Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Makiyama T, Gao J, Yamamoto Y, Ishikawa T, Makita N, Kimura T et al.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Development of an Oligonucleotide-Based Therapeutic Approach for Calmodulinopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Makiyama T, Yamamoto Y, Ishikawa T, Makita N, Horie M, Kimura T et al.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic Risks of Sudden Death in Brugada Syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Makita N.
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] iPS Cell-Based Inherited Arrhythmia Disease Modeling. iPSCs: Limitations and Future challenges. Cardiac Arrhythmias (2020)
  • 著者名/発表者名: Makiyama T.
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac Emerinopathy, Novel Non-syndromic X-linked Left Ventricular Noncompaction Associated with Progressive Atrial Conduction Disturbance (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Aiba T, Ohno S, Yoshiura K, Makita N et al
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Preclinical Proof-of-Concept Study: Antisense-mediated Knockdown of CALM as a Therapeutic Strategy for Calmodulinopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Makiyama T, Kondo Y, Iriyama Y, Ishikawa R, Kimura T et al.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of Late Sodium Current Attenuates Prolonged Action Potential Durations in CACNA1C-E1115K iPS Cell Model with Disrupted Cav1.2 ion Selectivity (2020)
  • 著者名/発表者名: Kashiwa A, Makiyama T, Ishikawa T, Makita N, Kimura T et al.
  • 学会等名: The Heart Rhythm Society's Annual Scientific Sessions 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and genetic aspects of pediatric Brugada syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Imamura T, Makiyama T, Sumitomo N, Horie M et al.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2020
  • 国際学会
• [備考] 国立循環器病研究センター 創薬オミックス解析センター 研究プロジェクト
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/omics/research/project03.html