| 研究課題/領域番号 |
18H02815
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| 研究機関 | 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛 |
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研究代表者 |
足立 健 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 教授 (50231931)
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| 研究分担者 |
菱木 貴子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10338022)
佐藤 泰司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 生化学, 教授 (10505267)
井戸 康夫 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 助教 (50814133)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 脂肪細胞 / 2型糖尿病 / インスリン / 血管内皮障害 / 肥満 |
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| 研究実績の概要 |
Metabolic Syndrome/2型糖尿病は内臓脂肪蓄積、脂質・糖代謝異常の複合病であり、インスリン抵抗性、血管内 皮障害を基盤とした心血管合併症が予後規定因子である。しかし内臓脂肪蓄積が心血管合併症に関与する詳細な機序は 不明である。 インスリン抵抗性時に増強するシグナル分子であるExtracellular regulatory kinase2（ERK2）の脂肪細胞特異的欠 損マウス（AE2KO）に高脂肪高ショ糖食（HFHSD）を負荷したところ脂質合成亢進を伴い肝臓・血管周囲・心臓周 囲の脂肪沈着が観察され、血管内皮障害を認めた。 そこでERK2による脂質代謝・異所性脂肪沈着調節機序と、心血管障害進展機序を検討し、病態解明と新規治療法の開発を検討する。昨年度は内皮機能障害、酸化ストレス発生機序を研究し、血管周囲脂肪の性質変化について知見を得た。本年度はそれをさらに発展させる。AE2KOのHFHSD負荷による異所性脂肪沈着による心血管障害の検討を進める。
１）異所性脂肪沈着と心血管障害の関連、血管内皮機能、心機能検査、病理学的検討：研究室には大小血管の内皮機能測定機の他に酸素消費量測定をトレッドミル下で行うメタボリックチェンバー、心エコー・ミラーカテーテル、植え込み型心電図・持続圧モニター、不整脈誘発装置が完備されている。これにより、異所性脂肪沈着で起こる心血管病の特徴を調べる。
２）脂肪肝増悪機序とその代謝特性について検討を行う。遺伝子発現をGene Chip/RT-PCR で解析するとともにAMPK、PKA、SREBP1/2調節機序を検討する。
３）そのほかの臓器における脂肪沈着の影響を観察する。
4）S G L T－２阻害剤を用いて、異所性脂肪沈着と臓器障害の改善を検討する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
１）AE2KOのHFHSD負荷では種々の臓器に異所性脂肪沈着が起こり、酸化ストレスを介して臓器障害が起こる事が判明した。脂肪肝の増加による繊維化を伴った肝炎、骨格筋脂肪沈着によるミトコンドリア機能障害と運動能力低下、血管周囲脂肪沈着による血管壁酸化ストレスの増大と、内皮機能低下を認めた。
３）AE2KOのHFHSD負荷においては、皮下脂肪の分化障害が起こり、リパーゼやPPAR-αの発現低下を認めた。この分化障害が脂肪蓄積低下により異所性脂肪沈着と臓器障害に働くと考えられた。
４）血管周囲脂肪（PVAT）と内皮機能について検討した。正常血管では、PVAT血管内皮機能促進に働く。これに対し、AE2KOのHFHSD負荷ではPVATがIL-1βを含む血管障害因子を放出して血管障害を増悪させていることが判明した。また、血管周囲脂肪におけるメタボローム解析よりあるアルギニン欠乏が認められ、N O合成と酸化ストレス増加の一因と考えられた。
５）AE2KOのHFHSD負荷では腎臓周囲脂肪の炎症による腎機能障害、尿細管障害を認めた。しかし、心臓周囲脂肪沈着による慢性炎症は軽度であり、心筋障害ははっきりとは得られなかった。。
６）神経特異的ERK2欠損マウス（NE2KO）では徐脈を認めたが、特に代謝、心血管障害は認めなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
１）LE2KO, EE2KO, CDN1163のデータは現在投稿準備中である。２）AE2KO のHFHSD負荷について、皮下脂肪細胞分化障害、異所性脂肪沈着、インスリン抵抗性増悪、血管内皮機能については国内外の発表で評価を得、（日本循環器学会、アメリカ心臓病学会、欧州心臓病学会）現在投稿中である。３）ERK2 が脂肪細胞分化障害を起こす機序について、Gene Chip/Metabolomeで検討中である。（慶應大学 菱木）４）AE2KOのHFHSDにおける腎機能障害について検討中である。アルブミン尿の増加を認めた。また組織学的に尿細管に脂肪沈着が認められた。これにより、異所性脂肪沈着で起こる腎機能障害と心腎連関の特徴を調べる。５）AE2KOのHFHSDにSGLT2阻害剤を投与し、心血管の脂肪沈着、腎障害を改善するかを観察し、SGLT2の脂質代謝改善を介した心臓・腎臓保護作用を検討する。６）GLP-1分泌を含む膵臓ランゲルハンス島障害についても検討する。７）PVATの特性について、Gene Chipメタボローム等を用いて血管障害物質の同定を行い、将来のDrug Targetを探索する。
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