2021 年度研究成果報告書

2型糖尿病におけるERK2による異所性脂肪沈着制御と心血管合併症の検討

研究課題

PDF

研究課題/領域番号	18H02815
研究種目	基盤研究(B)
配分区分	補助金
応募区分	一般
審査区分	小区分53020:循環器内科学関連
研究機関	防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛
研究代表者	足立健防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 教授 (50231931)
研究分担者	菱木貴子慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10338022) 佐藤泰司防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 生化学, 教授 (10505267) 井戸康夫防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 助教 (50814133)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2022-03-31
キーワード	脂肪細胞 / ERK2 / Insulin / 異所性脂肪沈着 / 血管内皮機能 / 脂肪肝 / ミトコンドリア / 一酸化窒素
研究成果の概要	メタボリックシンドローム・2型糖尿病（Mets/DM2）は脂肪細胞機能不全が臓器障害に関与する。そこで脂肪細胞特異的ERK2欠損マウス（AE2KO）に高脂肪・高ショ糖食（HFHSD）負荷した。 AE2KO-HFHSDでは皮下脂肪細胞の大小不同を認め、脂肪細胞分化・機能障害が示唆された。また炎症を伴うインスリン抵抗性を呈し、肝臓、筋肉、血管周囲の異所性脂肪沈着が著明であった。大動脈壁活性酸素産生亢進と血管内皮障害を認めた。脂肪細胞ERK2は皮下脂肪分化を制御し、その障害は異所性脂肪沈着を介して血管障害に働く。DapagliflozinやSERCA Activator の有効性が示唆された。
自由記述の分野	循環器内科
研究成果の学術的意義や社会的意義	臓器特異的にインスリン受容体やIRS1, IRS2の臓器特異性欠損マウスを用いた研究は報告されているが、もう一つの主要インスリンシグナルであるERK経路の臓器特異性マウスを用いたMets/DM2研究は他に類を見ない。インスリン抵抗性、脂肪肝に加え、血管内皮障害の評価を行なったことにも本研究の特色がある。Mets/DM2において、心血管障害は予後に直結する重要問題であり血管内皮障害はその根幹をなす。また、動物の異所性脂肪沈着モデルを確立し、その臓器障害の特徴、機序を探索した本研究は、今後代謝疾患の循環器合併症に対する診断・治療に新たな考えを提供する。逆に、血管を標的とした糖尿病治療も考案される。