| 研究課題/領域番号 |
18H02824
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
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| 研究分担者 |
田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90508079)
稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (50232509)
三村 維真理 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00727084)
西 裕志 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90784174)
平川 陽亮 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10780736)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 低酸素 / HIF / 慢性腎臓病 / ミトコンドリア / CKD |
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| 研究実績の概要 |
慢性腎臓病 CKD の進行の final common pathway である尿細管間質の低酸素状態では、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化が障害される。低酸素に対する防御反応は、転写調節因子 hypoxia-inducible factor (HIF)が司っており、HIF は臓器への酸素供給を増加させるとともに細胞のエネルギー代謝を変化させて細胞機能を調節する（代謝リプログラミング）。本申請では、申請者らが世界に先駆けて展開してきた慢性腎臓病低酸素研究を発展・新展開させ、腎臓病の病態生理についてミトコンドリア障害とエネルギー代謝の側面からの理解を深め、腎臓の障害における低酸素に伴うエピゲノム変化を調べるとともに、HIF活性化による代謝リプログラミングの病態生理学的役割を調べている。今年度は糖尿病性腎臓病のモデル動物における代謝障害について、imaging mass-spectrometry などの手法を用いて解析し、TCAサイクルの異常と酸化ストレスが生じており、それが治療により改善することを見いだし、論文化した。また、虚血状態における尿細管細胞の代謝障害と薬理学的な HIF の活性化による代謝リプログラミングに関する新しい知見や遺伝性腎疾患におけるミトコンドリア障害に関する新たな知見を得て、学会発表した。更に、HIF の活性化による肝臓および脂肪組織における代謝リプログラミングについても新しい知見を得て、論文化している。一方、エピゲノムの変化に関する研究も順調に進めており、腎障害モデル動物におけるエピゲノムの変化に薬理学的に介入することにより、虚血に起因する長期的な腎臓の線維化が改善できることを見いだし、これを論文化した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
エピゲノムの変化に関する研究および代謝リプログラミングに関する研究は順調に進んでおり、複数の論文として成果発表することが出来ている。また、関連する新しい知見についても学会発表しており、現在論文化を急いでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
ミトコンドリア障害において、代謝リプログラミングに加え、その下流で動く重要なシグナルカスケードについての詳細な検討を進めている。並行して、様々な腎臓病モデルにおける代謝リプログラミングとそれに対する HIF の薬理学的活性化の影響について、多臓器連関の観点からの研究を進めている。
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