表皮脂質の異常による魚鱗癬発症メカニズムの解明と新規治療薬開発への展開

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02832
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 秋山 真志 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (60222551)
• 研究分担者: 室 慶直 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80270990) ; 河野 通浩 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (60319324) ; 武市 拓也 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (30754931)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 遺伝子 / 脂質 / 角化 / 魚鱗癬 / 表皮

研究実績の概要

以下の３つのプロジェクト、「常染色体劣性先天性魚鱗癬患者を対象とする病因解明とデータバンク、バイオバンク作成プロジェクト」、「常染色体劣性先天性魚鱗癬の病態解明プロジェクト」、「常染色体劣性先天性魚鱗癬の新規病因治療薬開発プロジェクト」を、本研究計画では行って来ている。今年度においては、主に併行して、「常染色体劣性先天性魚鱗癬患者を対象とする病因解明とデータバンク、バイオバンク作成プロジェクト」と「常染色体劣性先天性魚鱗癬の病態解明プロジェクト」とを施行した。また、「常染色体劣性先天性魚鱗癬の新規病因治療薬開発プロジェクト」についても、一部分、行った。具体的な今年度の研究実績の概要を以下に示す。
１）常染色体劣性先天性魚鱗癬患者を対象とする病因解明とデータバンク、バイオバンク作成プロジェクト：全国的な常染色体劣性先天性魚鱗癬患者の集積と脂質関連病因遺伝子の同定を行い、多数の常染色体劣性先天性魚鱗癬患者臨床情報と病因の遺伝情報（主に脂質関連遺伝子の病因遺伝子変異）を患者レジストリへ登録、データバンクを作成した。集積した常染色体劣性先天性魚鱗癬患者からのDNA、RNA、皮膚組織等の生体試料のバイオバンクも作成した。
２）常染色体劣性先天性魚鱗癬の病態解明プロジェクト：実際の常染色体劣性先天性魚鱗癬患者の病因遺伝子変異をCRISPR-Cas9によるゲノム編集技術を用いてノックインした真の疾患モデル細胞、モデルマウスの作成を試みた。
３）常染色体劣性先天性魚鱗癬の新規病因治療薬開発プロジェクト：上記の真の常染色体劣性先天性魚鱗癬モデル細胞を用いて、化合物ライブラリーをスクリーニング試みた。さらに、既存薬ライブラリーについてもドラッグ・リポジショニングを目指してスクリーニングを試み、化合物や既存薬の臨床応用の可能性の評価を目指した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

2019年８月、多種遺伝子の病因遺伝子変異をノックインした真の疾患モデルマウスの皮膚角化障害の評価をする過程で、当初の予想に反し、皮膚角化障害の評価、表皮脂質分析について、予定していた評価法、分析法では不十分、不適切なことが判明した。研究遂行上、最適な評価法、分析法について改めて検討することが不可欠なため、事前調査を延長して実施する必要が生じた。

今後の研究の推進方策

来年度以降も、引き続き、以下の３つのプロジェクト、「常染色体劣性先天性魚鱗癬患者を対象とする病因解明とデータバンク、バイオバンク作成プロジェクト」、「常染色体劣性先天性魚鱗癬の病態解明プロジェクト」、「常染色体劣性先天性魚鱗癬の新規病因治療薬開発プロジェクト」を、並行して進める。具体的な研究の推進方策を以下に示す。
１）常染色体劣性先天性魚鱗癬患者を対象とする病因解明とデータバンク、バイオバンク作成プロジェクト：引き続き、全国的な常染色体劣性先天性魚鱗癬患者の集積と脂質関連病因遺伝子の同定を行い、多数の常染色体劣性先天性魚鱗癬患者臨床情報と病因の遺伝情報（主に脂質関連遺伝子の病因遺伝子変異）を患者レジストリへ登録、データバンクを作る。今年度に引き続き、集積した常染色体劣性先天性魚鱗癬患者からのDNA、RNA、皮膚組織等の生体試料のバイオバンクを作成する。
２）常染色体劣性先天性魚鱗癬の病態解明プロジェクト：実際の常染色体劣性先天性魚鱗癬患者の病因遺伝子変異をCRISPR-Cas9によるゲノム編集技術を用いてノックインした真の疾患モデルマウスを用いて、皮膚の角化障害の評価と表皮脂質分析を、引き続き、施行する。
３）常染色体劣性先天性魚鱗癬の新規病因治療薬開発プロジェクト：今年度までに作成を試みた、真の常染色体劣性先天性魚鱗癬モデル細胞に対して、引き続き、化合物ライブラリーをスクリーニングを施行し、魚鱗癬治療薬候補の選定を目指す。さらに、既存薬ライブラリーについてもドラッグ・リポジショニングを目指してスクリーニングを進め、臨床応用の可能性を模索する。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced stratum corneum acylceramides in autosomal recessive congenital ichthyosis with a NIPAL4 mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murase Y, Takeichi T, Kawamoto A, Tanahashi K, Okuno Y, Takama H, Shimizu E, Ishikawa J, Ogi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 97 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.12.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SDR9C7 catalyzes critical dehydrogenation of acylceramides for skin barrier formation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Hirabayashi T, Miyasaka Y, Kawamoto A, Okuno Y, Taguchi S, Tanahashi K, Murase C, Takama H, Tanaka K, Boeglin WE, Calcutt MW, Watanabe D, Kono M, Muro Y, Ishikawa J, Ohno T, Brash AR, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 130 ページ: 890-903
  • DOI: 10.1172/JCI130675.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deep phenotyping of ichthyosis follicularis with atrichia and photophobia syndrome associated with MBTPS2 mutations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murase C, Takeichi T, Okuno Y, Ikumi K, Morita A, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: e87-e88
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15210.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant CARD14 function might cause defective barrier formation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murase Y, Takeichi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 143 ページ: 1656-1657
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.11.044.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Studies on differentiation-dependent expression and activity of distinct transglutaminases by specific substrate peptides using three-dimensional reconstituted epidermis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Y, Yamane M, Kato M, Teshima H, Kuribayashi M, Tatsukawa H, Takama H, Akiyama M, Hitomi K.
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 286 ページ: 2536-2548
  • DOI: 10.1111/febs.14832
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝性角化症かも？と思ったら (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志
  • 学会等名: 第35回日本臨床皮膚科医会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 表皮脂質の機能障害による疾患群：魚鱗癬と魚鱗癬症候群. (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志
  • 学会等名: 第61回日本脂質生化学会
  • 招待講演
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科皮膚科学分野のホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/derma/