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2019 年度 実績報告書

クリプトコックス症の内因性再燃発症仮説の動物モデルを用いた検証と免疫機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18H02851
研究機関東北大学

研究代表者

川上 和義  東北大学, 医学系研究科, 教授 (10253973)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードクリプトコックス / 潜伏感染 / メモリーT細胞 / 内因性再燃 / 免疫機序
研究実績の概要

クリプトコックス抗原特異的T細胞受容体を発現するトランスジェニック(Tg)マウス(CnT-II)を用いることで作成した潜伏感染モデルマウスにて、本真菌に対する免疫記憶応答を解析し、以下の結果を得た。1)クリプトコックス感染CnT-IIマウスでは、2、3ヶ月後からは104CFU/マウス程度で潜伏感染状態となった。2)CnT-IIマウスでは、肺内でのIFN-γ産生が亢進するとともに、真菌の排除が促進した。3)潜伏感染マウスでは、真菌がマクロファージやリンパ球からなる肉芽腫に封入される形で存在した。4)感染マウスの肺内では、CD4+、CD8+エフェクターT(Teff)細胞が感染7日後をピークに増加し、その後減少した。5)CD4+メモリーT(Tm)細胞が感染2ヶ月後の肺内で顕著に増加した。6)肺内のCD4+Tm細胞では、エフェクターTm(Tem)細胞、CD69+またはCD69+CD103+Tm細胞が主に検出された。7)Trm細胞に加えて、CD69+Teff細胞が感染早期から検出され、IFN-γの主要な産生細胞であった。8)肺内のTrm細胞やCD69+Teff細胞はFTY720の投与によってほとんど影響を受けなかった。9)IFN-γを産生するTrm細胞やCD69+Teff細胞はCARD9KOマウスで顕著に減少したが、Dectin-1、Dectin-2、MincleKOマウスでは大きな影響はみられなかった。10)OVA特異的T細胞受容体を発現するTgマウスに本真菌を感染させると、OVA特異的ナイーブT細胞ではなく、非特異的T細胞からTrm細胞が出現した。これらの結果から、1)潜伏感染状態では、肺内で抗原特異的CD4+Tem細胞とともに、CD4+Trm細胞が増加すること、2)感染早期には、Trm細胞とともに、CD69+Teff細胞が多く検出され、IFN-γを産生すること、3)感染肺でのTrm細胞やCD69+Teff細胞の増加は、Dectin-1、Dectin-2、Mincle以外の何らかのCARD9上流分子に依存すること、4)これらは真菌抗原に非特異的なT細胞集団であることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

クリプトコックス抗原特異的T細胞受容体を発現するトランスジェニックマウスを用いることで作成した潜伏感染モデルマウスにて、感染後の肺におけるメモリーT細胞及びそのサブセットの動態、サイトカイン産生などの機能発現、CARD9及びその上流分子であるDectin-1、Dectin-2、Mincleによるこれらの制御機構について解析し、本研究の目的へ向けて着々と結果が得られつつある。

今後の研究の推進方策

2018~2019年度に得られた知見をさらに発展させ、メモリーT細胞によるクリプトコックス潜伏感染の分子機構を明らかにし、免疫不全にともなう内因性再燃によるクリプトコックス症の発症メカニズムの解明へとつなげる。最終年度には、今年度に加えて、得られた研究成果を論文にまとめ、関連する英文誌に掲載して発表する。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 図書 (3件)

  • [雑誌論文] Dectin-2-mediated signaling triggered by the cell wall polysaccharides of Cryptococcus neoformans2019

    • 著者名/発表者名
      Tanno D, Yokoyama R, Kawamura K, Kitai Y, Yuan X, Ishii K, Jesus M, Yamamoto H, Sato Ko, Miyasaka T, Shimura H, Shibata N, Adachi Y, Ohno N, Yamasaki S, Kawakami K
    • 雑誌名

      Microbiology and Immunology

      巻: 63 ページ: 500-512

    • DOI

      10.1111/1348-0421.12746

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] クリプトコックス内因性再燃モデルマウスの作成と免疫機序の解析2019

    • 著者名/発表者名
      梅木 彩、笠松 純、佐藤 光、臼田 薫、石井恵子、川上和義
    • 学会等名
      第93回日本感染症学会総会・学術講演会
  • [学会発表] Effect of Claudin-18 deficiency on is involved in the host defense to pulmonary infection with Cryptococcus neoformans2019

    • 著者名/発表者名
      Ko Sato, Jun Kasamatsu, Keiko Ishii, Kazuyoshi Kawakami
    • 学会等名
      第48回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] Critical role for Dectin-2-mediated signaling in the engulfment of Cryptococcus neoformans by dendritic cells2019

    • 著者名/発表者名
      Kazuyoshi Kawakami, Yuki Kitai, Keiko Ishii, Hiromitsu Hara, Shinobu Saijo, Sho Yamasaki, and Yoichiro Iwakura
    • 学会等名
      The 17th International Congress of Immunology
    • 国際学会
  • [学会発表] Distinct activation of Dectin-2-mediated signaling by capsular polysaccharides from Cryptococcus neoformans and C. gattii2019

    • 著者名/発表者名
      Xiaoliang Yuan, Daiki Tanno, Kotone Kawamura, Keiko Ishii, Magdia De Jesus, Sho Yamasaski, Kazuyoshi Kawakami
    • 学会等名
      The 17th International Congress of Immunology
    • 国際学会
  • [学会発表] Role of C-type lectin receptors in the host defense to infectious pathogens2019

    • 著者名/発表者名
      Kazuyoshi Kawakami
    • 学会等名
      第92回日本生化学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] CARD9-dependent accumulation of effector and memory phenotype T cells expressing IFN-γ in the lungs at the early stage after infection with Cryptococcus neoformans2019

    • 著者名/発表者名
      Aya Umeki, Nana Nakahata, Takeshi Shinomiya, Ko Sato, Jun Kasamatsu, Keiko Ishii, Hiromitsu Hara, Kazuyoshi Kawakami
    • 学会等名
      第48回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] 樹状細胞によるC. neoformans貪食におけるDectin-2の関与とシグナル伝達経路の検討2019

    • 著者名/発表者名
      北井優貴、平田大実、石井恵子、川上和義
    • 学会等名
      第93回日本感染症学会総会・学術講演会
  • [学会発表] クリプトコックス感染におけるIL-17Aを介したTh1免疫応答の制御と防御機構への影響2019

    • 著者名/発表者名
      佐藤 光、山本秀輝、石井恵子、川上和義
    • 学会等名
      第93回日本感染症学会総会・学術講演会
  • [学会発表] クリプトコックス感染の自然免疫時相におけるIFN-γ産生機構の解析2019

    • 著者名/発表者名
      梅木 彩、中畑那奈、佐藤 光、笠松 純、山本秀輝、石井恵子、 川上和義
    • 学会等名
      第68回日本感染症学会東日本学術集会・第68回日本化学療法学会東日本支部総会
  • [図書] 内科学書 改訂第9版2019

    • 著者名/発表者名
      川上和義
    • 総ページ数
      33-40
    • 出版者
      中山書店
  • [図書] 呼吸器疾患最新の治療 2019-20202019

    • 著者名/発表者名
      川上和義
    • 総ページ数
      238-242
    • 出版者
      南江堂
  • [図書] 臨床呼吸器感染症2019

    • 著者名/発表者名
      川上和義
    • 総ページ数
      59-67
    • 出版者
      南江堂

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公開日: 2021-01-27  

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