神経向性ウィルス複製における粘膜組織微生物群の役割

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02857
• 研究機関: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
• 研究代表者: 飯島 則文 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 細胞核輸送ダイナミクスプロジェクト, サブプロジェクトリーダー (40612552)
• 研究分担者: 戸田 知得 北海道大学, 獣医学研究院, 助教 (70571199)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 粘膜感染 / B 細胞応答

研究実績の概要

神経向性ウイルスの大部分は粘膜組織より感染し、粘膜上皮細胞で複製が増大した後に末梢組織に張り巡らされる神経末端に侵入する。その後、神経組織で複製を繰り返し、脳炎を発症する場合もあれば、ウイルス自身の生存を可能にするために神経組織にウイルス粒子を複製しない潜伏感染の状態で長期間維持される場合もある。
このように、様々な神経向性ウイルスが感染する粘膜組織には、病原微生物が侵入する以前に、既に様々な微生物叢が常在しており、互いに共存する形で粘膜組織の機能維持に重要な役割を果たしている。ウイルスのような病原微生物が侵入する際には、このような常在微生物叢が構成する微小環境を通り抜けて、粘膜組織から神経組織へと侵入することになる。
そこで、神経向性ウイルス感染に対する粘膜組織微生物群の役割を明らかにするためには、まず神経向性ウィルスが感染後にどのような免疫担当細胞が集積するのか、集積した免疫担当細胞がどのようにしてウイルス複製を抑制するのか明らかにする必要がある。
まず、神経向性ウイルス感染後の粘膜組織における生体防御機構に着目し、ウイルスを排除するメカニズムを明らかにすることを目的とした。これまでに粘膜組織へのメモリーB 細胞の移行を解析したところ、神経向性ウイルスに一度感染したマウスでは、ウイルス再感染後にメモリーB 細胞の数が著しく増大することを報告してきた。また、生殖粘膜組織へのメモリー B 細胞の移行にケモカイン受容体 CXCR3 が重要な役割を果たし、ウイルス再感染後のウイルス複製抑制機構に重要な役割を果たしていることを明らかにした。　今年度は、CD4 陽性組織局在型メモリー T 細胞とメモリー B 細胞の関連性について詳細に解析した。今後は、さらにメモリー B 細胞の機能に焦点を当てて、組織への維持機構や侵入する病原体を排除する詳細なメカニズムを解析する予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

神経向性ウイルスが感染後にどのような免疫担当細胞が集積するのか、集積した免疫担当細胞がどのようにしてウイルス複製を抑制するのか明らかにする目的で、粘膜組織に集積する免疫担当細胞群を詳細に解析したところ、これまで、神経向性ウイルスに一度感染したマウスでは、未感染マウスと比較してウイルス再感染後にメモリー B 細胞の数が著しく増大することを明らかにしてきた。また、粘膜の移行に関わる分子として、メモリー B 細胞上に発現する CXCR3 が重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。今年度は、さらに メモリー B 細胞が機能を発揮するには、CD4 陽性組織局在型メモリー T 細胞が必須であることを詳細に明らかにした。

今後の研究の推進方策

今後は、メモリーB 細胞が粘膜組織でどのようにしてウイルス複製抑制に貢献するのかさらに詳細なメカニズムを解析する予定である。また、宿主の粘膜組織の環境（粘膜組織微生物群など）がメモリーB 細胞の役割に与える影響に関しても解析する予定である。
これらの結果を総合して、再感染後に感染したウイルスを速やかに除去できる記憶細胞間の連携生体防御機構の仕組みを明らかにする予定である。

研究成果

• [国際共同研究] Yale University School of Medicine/Harvard Medical School/Geisel School of Medicine at Dartmouth(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Yale University School of Medicine/Harvard Medical School/Geisel School of Medicine at Dartmouth
  • 他の機関数: 2
• [雑誌論文] Expectation for sweet taste changes peripheral glucose metabolism via basolateral amygdala (2022)
  • 著者名/発表者名: Izumi Yamamoto, Toya Yonekura, Taiga Ishimoto, Shu-Cheng Xu, Norifumi Iijima, Kazuhiro Kimura, Sabrina Diano, Chitoku Toda
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: ー ページ: 479066
  • DOI: 10.1101/2022.02.03.479066
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin in the ventromedial hypothalamus regulates peripheral glucose metabolism. (2021)
  • 著者名/発表者名: Lee ML, Matsunaga H, Sugiura Y, Hayasaka T, Yamamoto I, Ishimoto T, Imoto D, Suematsu M, Iijima N, Kimura K, Diano S, Toda C.
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 12 ページ: 2330
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22431-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Refeeding activates neurons in the dorsomedial hypothalamus to inhibit food intake and promote positive valence (2021)
  • 著者名/発表者名: Daigo Imoto, Izumi Yamamoto, Hirokazu Matsunaga, Toya Yonekura, Ming-Liang Lee, Kan X Kato, Takeshi Yamasaki, Shucheng Xu, Taiga Ishimoto, Satoshi Yamagata, Ken-Ichi Otsuguro, Motohiro Horiuchi , Norifumi Iijima, Kazuhiro Kimura, Chitoku Toda
  • 雑誌名: Molecular Metabiolism 巻: 54 ページ: 101366
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2021.101366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Memory Lymphocyte Clusters in Genital Immunity: Role of Tissue-Resident Memory T Cells (TRM). (2020)
  • 著者名/発表者名: Iijima N
  • 雑誌名: Current Topics in Microbiology and Immunology 巻: 426 ページ: 83-117
  • DOI: 10.1007/82_2020_213.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of prodynorphin neurons in the dorsomedial hypothalamus inhibits food intake and promotes positive valence (2020)
  • 著者名/発表者名: Daigo Imoto, Izumi Yamamoto, Hirokazu Matsunaga, Toya Yonekura, Ming-Liang Lee, Kan X Kato, Takeshi Yamasaki, Ken-ichi Otsuguro, Motohiro Horiuchi, Norifumi Iijima, Kazuhiro Kimura, Chitoku Toda
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: ー ページ: 183780
  • DOI: 10.1101/2020.07.02.183780
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin in the ventromedial hypothalamus regulates peripheral glucose metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Ming-Liang Lee, Hirokazu Matsunaga, Yuki Sugiura, Takahiro Hayasaka, Izumi Yamamoto, Daigo Imoto, Makoto Suematsu, Norifumi Iijima, Kazuhiro Kimura, Sabrina Diano, Chitoku Toda
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: ー ページ: 056374
  • DOI: 10.1101/2020.05.18.056374
  • オープンアクセス
• [学会発表] 末梢組織に構築される生体防御機構の重要性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 飯島 則文
  • 学会等名: 東京大学医科学研究所、国際共同利用・共同研究拠点2021年度国際共同利用・共同研究拠点成果報告会（千葉大学真菌医学研究センターとの合同開催）
  • 招待講演
• [学会発表] Neuro-Immune Control of Mucosal Virus Infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Norifumi IIJIMA
  • 学会等名: THE UEHARA INTERNATIONAL SYMPOSIUM 2021 brain-periphery interactions - an increasingly significant area in life sciences and medicine 上原国際シンポジウム
• [学会発表] 神経および末梢組織における生体防御機構の重要性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯島 則文
  • 学会等名: 日本神経免疫学会 第9回神経と免疫を語る会
  • 招待講演
• [学会発表] 生体に寄生する” 病原体が引き起こす様々な慢性疾患発症の予防・治療薬開発戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 飯島 則文
  • 学会等名: 戦略的創造研究推進事業（新技術シーズ創出）令和３年度戦略目標及び革新的先端研究開発支援事業令和３年度研究開発目標の検討に関するワークショップ（感染症創薬学の新潮流）
  • 招待講演
• [図書] 「感染・炎症・免疫」 単純ヘルペスウイルス 2 型 (HSV-2) 感染に対する末梢組織免疫記憶メカニズムの仕組み (2022)
  • 著者名/発表者名: 飯島則文
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 実験医学別冊 『新世代フローサイトメトリー活用スタンダード 生物学・医学・創薬研究で定量・多色解析を活かす！基本原理の理解と実践プロトコール』 第二章 II 基礎科学研究・細胞外 6 末梢組織に局在するさまざまな免疫担当細胞の表現型及び機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 飯島則文
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: 羊土社