|
高脂肪食投与によりマウスに肥満・糖尿病を誘導後に、血液中のエクソソームを分離、エクソソーム－miRNAのプロファイルを網羅的に解析したところ、54種類のエクソソーム－miRNAが増加していることが確認された。高脂肪食負荷によって白色脂肪細胞に生じる変化のうち、特にインスリン抵抗性が重要であると考えられたため、後天的脂肪細胞特異的インスリン受容体ノックアウトマウスを作成し、血中エクソソーム－miRNAのプロファイルに及ぼす影響を検討した。その結果、4種のエクソソーム－miRNAがノックアウトマウスで増加していた。これらのmiRNAを合成し、野生型マウスから単離した膵島に由来する膵島細胞にトランスフェクションすると、2種類のmiRNAでインスリン遺伝子（Ins1，Ins2）の発現が上昇した。また、この内の1種類のmiRNAでは、インスリン遺伝子の転写のほか、膵β細胞の機能に深く関与することが知られているMafaやPdx1の遺伝子発現が増加していた。このmiRNAについて、発現した組織に存在すると考えられる初期転写産物（pri-miRNA）を検討すると、皮下白色脂肪、褐色脂肪で有意に増加していたことから、血中エクソソームで増加した成熟miRNAは脂肪組織に由来することが示唆された。
このmiRNAの標的遺伝子には、PDX1の転写活性を抑制する分子が含まれており、脂肪組織に由来するmiRNAがエクソソームを介して膵島に送達されて遺伝子発現を調節することで、膵β細胞容積の増大に関与している可能性が明らかになった。
|
