研究課題
1)糖尿病状態での血管内皮細胞O-GlcNAc修飾の役割を解明する。O-GlcNAc修飾を行うOgt遺伝子を血管内皮特異的に欠損させたマウス（Ogt-VEKOマウス）を作成し、高脂肪食肥満モデルにおける表現系を検討した。Ogt-VEKOマウスでは高脂肪食による体重増加が顕著に抑制され、耐糖能及びインスリン感受性の改善を認めた。また脂肪組織の肥大化が抑制され脂肪肝が改善した。血管内皮細胞におけるO-GlcNAc修飾が脂肪組織の増大や耐糖能異常、異所性脂肪沈着の形成において重要な役割を担う事が示された。2)肥満形成における脂肪細胞O-GlcNAc修飾の役割を検討する。脂肪組織特異的Ogt欠損マウス(Ogt-FKO)を作製し、高脂肪食での表現型を解析した。Ogt-FKOは対照マウスに比し、同等の摂餌量で肥満抵抗性を示すにも関わらず、耐糖能及びインスリン感受性の悪化を示した。白色脂肪組織は高度に萎縮し、組織学的に脂肪滴の縮小と顕著な線維化を認めた。白色脂肪組織において炎症関連遺伝子発現の上昇と脂肪合成関連遺伝子発現の低下を認め、血清レプチン及びアディポネクチン濃度は有意に低下した。肥満形成過程において脂肪組織O-GlcNAc修飾は重要な役割を果たすことが示された。3)O-GlcNAc修飾の腸管上皮栄養吸収における生理学的役割を明らかにする。腸管上皮細胞特異的Ogt遺伝子欠損マウス(Ogt-VKO)を作製し、表現型を検討した。Ogt-VKOマウスにおいて低体重、血糖低下をきたした。経口ブドウ糖負荷試験では血糖上昇が抑制されるが、経口オリーブオイル負荷試験ではTG上昇が抑制されなかった。ブドウ糖輸送担体であるSGLT1は遺伝時発現が著明に低下していた。O-GlcNAc修飾は腸管上皮細胞において糖質吸収に重要な役割を果たすことが示された。
2: おおむね順調に進展している
予定した遺伝子改変マウスの表現系解析は順調に進み、現在その分子機序の解明に進んでいる。当初の予定通りに研究が進んでいる。
血管内皮細胞O-GlcNAc欠損マウス、腸上皮特異的O-GlcNAc欠損マウス、脂肪組織特異的O-GlcNAc欠損マウスの各組織を採取し、それぞれの表現系を示す分子機序を解明する。特に、Ogtの欠損した組織のサンプルを用い、遺伝子、蛋白、代謝産物を標的としたOmics解析を行い、標的分子機序の解明を目指す。
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J Am Soc Nephrol.
巻: 30 ページ: 962-978
10.1681/ASN.2018090950.
