難治性腫瘍に対する非自己ステルス細胞を用いた細胞療法の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02872
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 池田 裕明 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (40374673)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 細胞療法 / 遺伝子治療 / がん / 移植 / 非自己細胞 / MHC / siRNA

研究実績の概要

現在までのT細胞輸注療法が患者自身の細胞の利用に限られ、多くの患者にタイムリーに均質な治療を提供することを阻んでいる問題点に鑑み、申請者らは輸注T 細胞の内因性TCR発現や MHC発現を抑制し、非自己のT細胞を利用可能とする技術の開発を進めてきた。本研究ではこれまでの研究を発展させ、T細胞のみならずNK 細胞等も含めた宿主の各種免疫ネットワークからの攻撃を回避する高度な「ステルスT細胞」の開発を進め、腫瘍に対するT細胞療法の汎用化に資することを目指 す。またこの技術をT細胞以外の細胞種にも拡大し、移植治療の際に宿主の免疫ネットワークに認識されない「ステルス細胞」作成技術を開発し、免疫抑制剤に頼 らない次世代の移植医療の開発を行った。
2020年度には以下の研究実績が達成された。
1. 2019年度にはベータ２ミクログロビュリンに対するCRISPR/Cas9を搭載したレトロウイルスベクターを用いてMHC class Iの発現欠損T細胞を作成したが、CRISPR/Cas9には将来実用化の際に知財の問題が付随する。そこで、2020年度にはベータ２ミクログロビュリンに対するsiRNAを用いてMHC class Iの発現を抑制するレトロウイルスベクターを作成した。
2. 本siRNA搭載ベクターを用いることによりT細胞のMHC class Iの発現を有意に抑制することに成功した。
3. 特にPTA製剤を用いて作成したガンマデルタT細胞に対して本siRNA搭載ベクターを導入したところ、アルファベータT細胞に比較して極めて効率よくベクターが導入され、高効率にMHC class Iの発現を抑制することに成功した。
以上より、独自のsiRNAを利用したウイルスベクターを用いてCRISPR/Cas9の知財の問題を回避し、各種免疫ネットワークからの攻撃を回避する高度な「ステルスT細胞」が作成可能となる。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Icahn School of Medicine at Mount Sinai(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Icahn School of Medicine at Mount Sinai
• [雑誌論文] Dabrafenib and trametinib therapy in an elderly patient with non-small cell lung cancer harboring the BRAF V600E mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Dotsu Y, Fukuda M, Honda N, Gyotoku H, Kohno Y, Suyama T, Umeyama Y, Taniguchi H, Takemoto S, Yamaguchi H, Miyazaki T, Sakamoto N, Obase Y, Ikeda H, Ashizawa K, Mukae H.
  • 雑誌名: Thorac Cancer 巻: 12 ページ: 272-276
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13756
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a dominant CD8+ CTL epitope in the SARS-associated coronavirus 2 spike protein. (2020)
  • 著者名/発表者名: Muraoka D, Situo D, Sawada SI, Akiyoshi K, Harada N, Ikeda H.
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 38 ページ: 7697-7701
  • DOI: 10.1016/j.Vaccine.2020.10.039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MAGE-A4, NY-ESO-1 and SAGE mRNA expression rates and co-expression relationships in solid tumours. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mikiya Ishihara, Shinichi Kageyama, Yoshihiro Miyahara, Takeshi Ishikawa, Shugo Ueda, Norihito Soga, Hiroaki Naota, Katsumi Mukai, Naozumi Harada, Hiroaki Ikeda、Hiroshi Shiku.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 20 ページ: 607
  • DOI: 10.1186/s12885-020-07098-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD4+ T cells support polyfunctionality of cytotoxic CD8+ T cells with memory potential in immunological control of tumor. (2020)
  • 著者名/発表者名: Naoko Imai, Isao Tawara, Makiko Yamane, Daisuke Muraoka, Hiroshi Shiku, Hiroaki Ikeda.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 1958-1968
  • DOI: 10.1111/cas.14420
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Immune-related adverse events induced by T-cell adoptive immunotherapy using genetically engineered TCR-T cells (2020)
  • 著者名/発表者名: HIROAKI IKEDA
  • 学会等名: 米国毒性学会2020学術総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] TCR遺伝子導入T細胞輸注療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子改変T細胞療法の新展開 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 教育セッション・がん研究入門コース 「癌免疫細胞療法の基礎と臨床」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Low molecular weight compound enhancing tumor antigen recognition through the augmentation of NF-kB signaling boosts tumor antigen-specific T cell infusion therapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Dotsu, Daisuke Muraoka, Yudai Sonoda , Akira Asai , Hiroshi Mukae , Hiroaki Ikeda
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] T細胞やNK細胞による拒絶反応、 およびGVHDを回避しうる 「ステルスT細胞」を用いたがん免疫療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Yasui, Satomi Okada, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Daisuke Muraoka , Hiroshi Shiku, Susumu Eguchi, Hiroaki Ikeda
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [図書] 腫瘍内科 がん免疫における新規治療アプローチ２）TCR-T細胞によるがん治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安井潔、池田裕明
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 週刊 医学のあゆみ 遺伝子改変T細胞療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 実験医学 非自己のリンパ球を用いたがん免疫療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 医療科学専攻 腫瘍医学分野
  • URL: https://www.med.nagasaki-u.ac.jp/m-oncology/