| 研究課題/領域番号 |
18H02884
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| 研究機関 | 東京女子医科大学 |
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研究代表者 |
山本 雅一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60220498)
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| 研究分担者 |
柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10312852)
有泉 俊一 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (40277158)
徳重 克年 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60188729)
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | NASH / 肝癌 / 腸内細菌叢 / LPS / p62 / lipophagy / 遺伝子ノックインマウス |
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| 研究実績の概要 |
Sqstm1/p62およびNrf2遺伝子二重欠失（double knockout; DKO）マウスは，lipopolysaccharide（LPS）の肝流入増加と感受性の亢進による肝炎病態の蔓延により脂肪性肝炎を自然発症し，高齢期に約10%の頻度で肝癌を発症する．本研究では，6週齢の雄性DKOマウスに60%高脂肪食を摂餌させ，肝病変と肝癌について比較解析を行った．更に，糞便中の腸内細菌叢のゲノム解析を行った．高脂肪食摂餌により, 肝病理組織のSAF scoreにて脂肪化，炎症，線維化は増悪した．一部のマウス（33%）には肝癌の発生が認められた．肝におけるLPS-binding protein発現は，肝癌が認められた群で増加していた．腸内細菌叢のゲノム解析より，高脂肪食摂餌は通常食と比較して腸内細菌叢の種多様性（alpha-diversity）を低下させた．
Sqstm1/p62が制御する“lipophagy”は，中性脂肪から遊離脂肪酸への代謝に関与する．本研究では，sqstm1/p62の脂肪酸代謝を介した脂肪性肝炎の発症と進展における役割を解析した．p62-KOマウスに，60%高脂肪食を16週間摂餌させ，生体試料の解析を行った．更に，p62ノックインマウスと組織特異的Creリコンビナーゼ発現マウスとの掛け合わせにより，肝細胞，脂肪細胞にのみにp62遺伝子を発現する“組織特異的p62遺伝子レスキューマウス”を作製した．p62-KOでは4週間から脂肪滴が出現し，8週間からは炎症細胞浸潤が認められ，16週間で脂肪性肝炎像を示した．p62-KO肝では肝障害と炎症・線維化シグナルの活性化が認められた．一方，肝細胞特異的p62レスキューマウスの肝では，線維化が顕著に抑制されていた．p62は肝細胞における脂肪酸代謝の修飾を介して，脂肪性肝炎の進展に対して防御的な役割を果たすと推測された．
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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