肺腺癌のFounderエピドライバーに着目した低侵襲診断とエピゲノム治療法の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02894
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 井本 逸勢 愛知県がんセンター(研究所), 研究所長, 研究所長 (30258610)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 肺腺癌 / エピゲノム / ドライバー / リキッドバイオプシー / 治療標的

研究実績の概要

肺腺癌では様々なdriver変異が同定され分子標的治療の開発が進んでいるが、その一方で多くの症例でactionable変異が検出されないか、検出されても癌組織の時間的空間的不均一性を基盤に耐性が獲得される。これらの課題を克服し得る診断・治療標的分子異常として、申請者らは肺腺癌の早期から高頻度に癌特異的高メチル化を示すfounder epi-driver型癌抑制遺伝子 TRIM58の同定に成功した。本研究では、新たな肺腺癌のエピゲノム予防・診断・治療法の構築を目的に、①癌化予測可能な複数のepimarkerを血漿で検出する低侵襲での早期・再発診断や治療効果予測アルゴリズムの開発、②体系的な新規epi-driver遺伝子の同定と発癌機構の解明、③epi-driver関連パスウェイの標的化合物in silicoスクリーニングやエピゲノム編集技術を応用した予防・治療法の開発に取り組み、本年度は以下の成果を得た。

1)前年度に同定された、癌化早期から癌部特異的メチル化により発現が消失しその発現回復が癌抑制に働き得る複数のepi-driver遺伝子を対象に、モデル細胞株ごとに一定の発現回復が得られるよう発現系を最適化したうえで複数のクローンを確立した。
2)発現回復細胞株の表現型解析から、コントロールに比べて細胞増殖能や浸潤能の抑制が認められた複数クローンを選択し、トランスクリプトーム解析を行うことで表現型獲得と関連すると考えられる標的パスウェイを同定した。
3)公共のトランスクリプトームデータの検索により、癌細胞株に対し類似のパスウェイへの影響を示す薬剤のスクリーニングを行い候補薬剤を絞り込んだ。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Six years’ accomplishment of the Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases: nationwide project in Japan to discover causes, mechanisms, and cures (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yuji、Imoto Issei、et al.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01025-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functionally confirmed compound heterozygous ADAM17 missense loss-of-function variants cause neonatal inflammatory skin and bowel disease 1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Imoto Issei、Saito Masako、Suga Kenichi、Kohmoto Tomohiro、Otsu Masanobu、Horiuchi Keisuke、Nakayama Hironao、Higashiyama Shigeki、Sugimoto Mayumi、Sasaki Ayumi、Homma Yukako、Shono Miki、Nakagawa Ryuji、Hayabuchi Yasunobu、Tange Shoichiro、Kagami Shoji、Masuda Kiyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 9552
  • DOI: 10.1038/s41598-021-89063-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JRAB/MICAL-L2 undergoes liquid?liquid phase separation to form tubular recycling endosomes (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakane Ayuko、Yano Taka-aki、Uchihashi Takayuki、Horikawa Kazuki、Hara Yusuke、Imoto Issei、Kurisu Shusaku、Yamada Hiroshi、Takei Kohji、Sasaki Takuya
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 ページ: 551
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02080-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Personal Breast Cancer Risk Stratification Model Using Common Variants and Environmental Risk Factors in Japanese Females (2021)
  • 著者名/発表者名: Oze Isao、Ito Hidemi、Kasugai Yumiko、Yamaji Taiki、Kijima Yuko、Ugai Tomotaka、Kasuga Yoshio、Ouellette Tomoyo K.、Taniyama Yukari、Koyanagi Yuriko N.、Imoto Issei、Tsugane Shoichiro、Koriyama Chihaya、Iwasaki Motoki、Matsuo Keitaro
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 3796～3796
  • DOI: 10.3390/cancers13153796
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of novel fusion genes by next-generation sequencing-based targeted RNA sequencing analysis in adenoid cystic carcinoma of head and neck (2021)
  • 著者名/発表者名: Shibata Eri、Morita Kei-ichi、Kayamori Kou、Tange Shoichiro、Shibata Hiroki、Harazono Yosuke、Michi Yasuyuki、Ikeda Tohru、Harada Hiroyuki、Imoto Issei、Yoda Tetsuya
  • 雑誌名: Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology 巻: 132 ページ: 426～433
  • DOI: 10.1016/j.oooo.2021.03.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Siblings with MAN1B1-CDG Showing Novel Biochemical Profiles (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Nobuhiko、Ohto Tatsuyuki、Enokizono Takashi、Wada Yoshinao、Kohmoto Tomohiro、Imoto Issei、Haga Yoshimi、Seino Junichi、Suzuki Tadashi
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 ページ: 3117～3117
  • DOI: 10.3390/cells10113117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がんゲノムプロファイリング検査におけるGermline findingsの取り扱いの現状とこれから (2022)
  • 著者名/発表者名: 井本逸勢
  • 学会等名: 第19回日本臨床腫瘍学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] がん領域の全ゲノム解析時代に求められる遺伝診療部門の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井本逸勢
  • 学会等名: 第6回クリニカルバイオバンク学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性腫瘍症候群診断における多遺伝子パネル検査のバリアントの解釈と課題 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井本逸勢
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] がんゲノムプロファイリング検査におけるpresumed germline pathogenic variants (2021)
  • 著者名/発表者名: 井本逸勢
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会/第28回日本遺伝子診療学会大会
  • 招待講演
• [備考] 愛知県がんセンター研究所
  • URL: https://cancer-c.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/index.html