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悪性神経膠腫を取り巻く微小環境には細胞外マトリックスや血管のみならずマイクログリアが存在し腫瘍の形成に関わっていると考えられている。我々は、悪性神経膠腫細胞が分泌するエクソソームにより、腫瘍細胞が増殖しやすいように腫瘍微小環境が整備されているとの仮説に基づき、最終年度の研究を引き続き進めた。前年度までに膠芽腫細胞株由来エクソソーム内のWT1タンパクがマイクログリア細胞株に作用して血管新生抑制タンパク遺伝子Thrombospondin 1（Thbs1）の発現が顕著に低下することをin vitroで示した。このカスケードにより膠芽腫の血管新生が増強され，腫瘍の増殖・浸潤を促進すると考えられた。
本年度は、エクソソームの産生を低下させた膠芽腫細胞株を樹立し，対照細胞株と増殖能の比較をin vivoで行った。前者を脳内に移植したマウスでは，腫瘍サイズの縮小と浸潤能の低下が観察され，マウスの生存期間も有意に延長した。また、脳腫瘍症例の脳脊髄液からエクソソームを回収しWestern blottingでWT1タンパクの発現を評価したところ膠芽腫症例ではWT1タンパクを認めるが、転移性脳腫瘍症例では認めなかった。さらに同一症例の膠芽腫摘出検体においてWT1タンパクの発現を認めた。
以上の結果から、WT1を含有したエクソソームが膠芽腫細胞から分泌され、それがマイクログリアに伝播し、Thbs1が低下することで腫瘍形成を促進すると考えられた。今回、膠芽腫の微小環境整備にエクソソームが関与しており、マイクログリアを介した機序が示唆された。エクソソームの産生を抑えることで，腫瘍の浸潤・転移を抑えることができる可能性が示された。今後，エクソソームをターゲットとして腫瘍微小環境を修飾する治療法は、革新的な膠芽腫治療法となる可能性がある。
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