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2019 年度 実績報告書

神経毒性蛋白の髄液代謝経路障害が示す認知障害と排泄促進による脳沈着の相違

研究課題

研究課題/領域番号 18H02916
研究機関順天堂大学

研究代表者

新井 一  順天堂大学, 医学部, 学長 (70167229)

研究分担者 中島 円  順天堂大学, 医学部, 准教授 (50317450)
宮嶋 雅一  順天堂大学, 医学部, 教授 (60200177)
菅野 秀宣  順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (90265992)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード脳脊髄液代謝 / 認知障害 / 特発性正常圧水頭症 / アルツハイマー病 / アミロイドβオリゴマー / タウ蛋白 / 進行性核上性麻痺 / パーキンソン病
研究実績の概要

特発性正常圧水頭症(iNPH)は認知障害,歩行障害などの症候を呈する高齢者特有の疾患で,主に脳脊髄液の吸収障害を原因とし,髄液シャント術が主な治療である.iNPHの一部にはアルツハイマー病(AD)にみられる病理を合併した症例のあることが知られており,これらの症例ではシャント治療を行っても症状の改善が乏しい.申請者らの先行研究では,これらのAD合併例においては,病的蛋白の脳内沈着が神経毒性蛋白の髄液排泄を阻害している可能性を示した.本研究では,髄液シャント術後のiNPH症状,特に認知機能の改善には,髄液を介した病的な神経毒性蛋白の排泄が必須との仮説を立て,iNPHの臨床像,髄液及び血液中の神経毒性蛋白量,タウおよびアミロイドPETのデータなどから治療予後を予測したiNPHの重症度分類を確立するとともに,病的蛋白の髄液排泄経路を解明することを試み,以下の研究1-3を実行した.
「研究1:iNPH患者検体を用いたシャント介入前の脳脊髄液蛋白バイオマーカーとPETイメージングによる両者の相互性の証明とβアミロイド脳沈着(AD病理像)を有するiNPHの特徴,重症度分類の確立/研究2:AD病理を伴ったiNPHシャント介入による安全性,有効性の証明/研究3:加齢とともに正常圧水頭症を発症する動物モデル作成し病的蛋白の髄液代謝の促進による蓄積速度の遅延化の立証,代謝経路の解明」である.
iNPHの病態変化として脳脊髄液中の56-kDa(~30-kDa)のAβオリゴマーを定量測定を実現した.Aβオリゴマーは脳脊髄液のターンオーバーが低下し停滞した脳環境であるiNPH病態下にて,他の変性疾患と比較し有意に高値であることを突き止め,このような脳内環境の長期暴露により神経変性が進行することを予測した.さらに髄液シャントによる脳脊髄液の停滞の解除により,髄液中Aβオリゴマーが減少することを明らかにした.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

iNPHの前向き研究については,引き続き患者登録を継続しており,18F-flutemetamol(アミロイドβ,Aβ)-PET陽性患者の髄液バイオマーカーの特性が徐々に明らかとなっている.多くのiNPH患者脳においてはPET上のβアミロイド所見は,陽性とはならず,脳脊髄液中のβアミロイド値では判断し得ず,リン酸化タウの大幅な上昇を確認できないと陽性所見が得られないことが判明した.脳脊髄液中のAβオリゴマーは脳脊髄液のターンオーバーが低下したiNPH病態下にて,他の変性疾患と比較し有意に高値であることがわかり,このような脳内環境の長期暴露によるAβ-PET陽性すなわち神経変性の進行を予測し,今後の研究課題としている.
また,研究目的である病的蛋白の髄液代謝の促進による蓄積速度の遅延化の立証,代謝経路を解明するため,動物モデルを用いた基礎研究も並行して行った.脳室壁の線毛運動に関わる遺伝子(DNAH14)の障害をきたす遺伝子改変マウスを作成し,加齢とともに水頭症の発症を確認した.脳室内に注入した蛍光ビーズの運動を観察することで脳室線毛運動に指向性の異常を生じていることを確認し,脳室拡大に伴い認知機能障害を呈することを証明した.さらに生体内の目に見えない非常に微弱な発光や蛍光を超高感度冷却CCDカメラで捉え、定量化できるin vivo イメージングシステム(IVIS)を用いて、溶質の脳からのクリアランスを測定する実験方法を確立した.

今後の研究の推進方策

今年度は最終年度となるため,ひきつづきiNPH患者の前向き登録を継続し,シャント介入後の変化を観察し,データをまとめる作業を行い,論文化する作業となる.解析結果から脳脊髄液の停滞を解除されると脳脊髄液の環境は劇的な変化があり,βアミロイド(Aβ)はオリゴマー化が減少し,モノマーが上昇することが判明した.
実臨床データから推察されたアミロイド凝集体の違いによる脳からの排泄の違いを確認するため,動物モデルを用いた蛍光物質Genhance (分子量1,086g / mol)とAngioSense (70,000g/mol)の脳実質からのクリアランス効果を確認する.すでに実験を始めており、髄液のドレナージ効果は分子量が小さいものほど減少効果があることが判明した.このことをさらに実証するため,免疫染色およびWestern-blottingによって該当蛋白の線毛における発現の低下を証明し正常圧水頭症動物モデルを確立する.動物用MRIによる脳室評価によって交通性水頭症であることを証明し,週齢による水頭症の発現率を確認する。髄液中に色素を注入し切片作成することで,髄液クリアランスの障害を証明する.また金粒子を脳実質、髄液および血管内に注入し脳組織を観察することで,脳実質と髄液間の物質輸送の異常を証明する.

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] The prevalence and clinical associations of disproportionately enlarged subarachnoid space hydrocephalus (DESH), an imaging feature of idiopathic normal pressure hydrocephalus in community and memory clinic based Singaporean cohorts2020

    • 著者名/発表者名
      Akiba Chihiro、Gyanwali Bibek、Villaraza Steven、Nakajima Madoka、Miyajima Masakazu、Cheng Ching-Yu、Wong Tien Yin、Venketasubramanian Narayanaswamy、Hilal Saima、Chen Christopher
    • 雑誌名

      Journal of the Neurological Sciences

      巻: 408 ページ: 116510~116510

    • DOI

      10.1016/j.jns.2019.116510

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A Novel Deep Learning Approach with a 3D Convolutional Ladder Network for Differential Diagnosis of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus and Alzheimer’s Disease2020

    • 著者名/発表者名
      Irie Ryusuke、Otsuka Yujiro、Hagiwara Akifumi、Kamagata Koji、Kamiya Kouhei、Suzuki Michimasa、Wada Akihiko、Maekawa Tomoko、Fujita Shohei、Kato Shimpei、Nakajima Madoka、Miyajima Masakazu、Motoi Yumiko、Abe Osamu、Aoki Shigeki
    • 雑誌名

      Magnetic Resonance in Medical Sciences

      巻: 19 ページ: 351~358

    • DOI

      10.2463/mrms.mp.2019-0106

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cerebrospinal fluid over-drainage associated with upper cervical myelopathy: Successful treatment using a gravitational add-on valve in two cases2020

    • 著者名/発表者名
      Hara Takeshi、Nakajima Madoka、Sugano Hidenori、Karagiozov Kostadin、Miyajima Masakazu、Arai Hajime
    • 雑誌名

      Interdisciplinary Neurosurgery

      巻: 19 ページ: 100586~100586

    • DOI

      10.1016/j.inat.2019.100586

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ventricular volumetry and free-water corrected diffusion tensor imaging of the anterior thalamic radiation in idiopathic normal pressure hydrocephalus2020

    • 著者名/発表者名
      Saito Asami、Kamagata Koji、Ueda Ryo、Nakazawa Misaki、Andica Christina、Irie Ryusuke、Nakajima Madoka、Miyajima Masakazu、Hori Masaaki、Tanaka Fumiaki、Arai Hajime、Aoki Shigeki
    • 雑誌名

      Journal of Neuroradiology

      巻: 47 ページ: 312~317

    • DOI

      10.1016/j.neurad.2019.04.003

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] In Reply: Lumboperitoneal Shunts for the Treatment of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: A Comparison of Small-Lumen Abdominal Catheters to Gravitational Add-On Valves in a Single Center2019

    • 著者名/発表者名
      Nakajima Madoka、Miyajima Masakazu、Akiba Chihiro、Ogino Ikuko、Kawamura Kaito、Sugano Hidenori、Hara Takeshi、Tange Yuichi、Fusegi Keiko、Karagiozov Kostadin、Arai Hajime
    • 雑誌名

      Operative Neurosurgery

      巻: 16 ページ: E29~E31

    • DOI

      10.1093/ons/opy329

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Shunt Malfunction and Calcification of Abdominal Fascia Tissue Resulting in Obstruction of Abdominal Catheter2019

    • 著者名/発表者名
      Nakajima Madoka、Hara Takeshi、Miyajima Masakazu、Akiba Chihiro、Kawamura Kaito、Sugano Hidenori、Tange Yuichi、Shimoji Kazuaki、Karagiozov Kostadin、Arai Hajime
    • 雑誌名

      World Neurosurgery

      巻: 126 ページ: 96~98

    • DOI

      10.1016/j.wneu.2019.01.285

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Background Risk Factors Associated with Shunt Intervention for Possible Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: A Nationwide Hospital-Based Survey in Japan2019

    • 著者名/発表者名
      Nakajima Madoka、Kuriyama Nagato、Miyajima Masakazu、Ogino Ikuko、Akiba Chihiro、Kawamura Kaito、Kurosawa Michiko、Watanabe Yoshiyuki、Fukushima Wakaba、Mori Etsuro、Kato Takeo、Sugano Hidenori、Tange Yuichi、Karagiozov Kostadin、Arai Hajime
    • 雑誌名

      Journal of Alzheimer's Disease

      巻: 68 ページ: 735~744

    • DOI

      10.3233/JAD-180955

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Detection of lesions depends on the DARTEL template used in group comparisons with voxel-based morphometry2019

    • 著者名/発表者名
      Goto Masami、Kamatgata Koji、Saito Asami、Abe Osamu、Motoi Yumiko、Miyajima Masakazu、Nakajima Madoka
    • 雑誌名

      Acta Radiologica

      巻: 61 ページ: 236~243

    • DOI

      10.1177/0284185119855735

    • 査読あり
  • [学会発表] iNPHと併存する神経変性疾患について2019

    • 著者名/発表者名
      中島 円
    • 学会等名
      第14回新潟県脳機能解析研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] Diagnosis of idiopathic normal pressure hydrocephalus using protein tyrosine phosphatase receptor type Q concentration in the cerebrospinal fluid2019

    • 著者名/発表者名
      Madoka Nakajima
    • 学会等名
      Hydrocephalus 2019
    • 国際学会
  • [学会発表] 特発性正常圧水頭症におけるPTPR type Qの髄液診断価値と脳内での役割―日本とフィンランドの多国間分析2019

    • 著者名/発表者名
      中島 円
    • 学会等名
      日本脳神経外科学会第78回総会
  • [学会発表] 特発性正常圧水頭症におけるPTPR type Qの髄液診断価値と脳内の役割2019

    • 著者名/発表者名
      中島 円
    • 学会等名
      第38回日本認知症学会学術集会
  • [学会発表] Endoscopic third ventriculostomy for the management of communicating hydrocephalus in adults2019

    • 著者名/発表者名
      .Madoka Nakajima, Masakazu Miyajima, Kaito Kawamura, Kazuaki Shimoji, Yuichi Tange, Hajime Arai
    • 学会等名
      9th IFNE
    • 国際学会
  • [図書] 特発性正常圧水頭症診療ガイドライン 第3版 (監修)2020

    • 著者名/発表者名
      「特発性正常圧水頭症の診療ガイドライン作成に関する研究」班 / 日本正常圧水頭症学会 監修
    • 総ページ数
      136
    • 出版者
      メディカルレビュー社
    • ISBN
      978-4-7792-2376-1
  • [図書] 最新主要文献でみる 脳神経外科学レビュー2019

    • 著者名/発表者名
      新井一 齊藤延人 若林俊彦 (監修)
    • 総ページ数
      382
    • 出版者
      総合医学社
    • ISBN
      978-4883786794

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公開日: 2021-01-27  

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