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2019 年度 実績報告書

老化制御因子のクロストーク解析を機軸とした運動器退行性変化制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18H02920
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

麻生 義則  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (50345279)

研究分担者 辻 邦和  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (20323694)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2022-03-31
キーワードSirt6 / 骨細胞 / 加齢 / SOST / FGF23
研究実績の概要

本研究の目的は、老化制御因子Sirt6とPAI-1のシグナルカスケードに着目し、両者の制御機構を明らかにすると共に、運動器の退行性変化、具体的には加齢に伴う骨密度低下、軟骨変性、骨格筋減少の背景に存在する分子メカニズム、およびその治療法を明らかとすることである。これまで我々は、骨細胞特異的にcreリコンビナーゼを発現するDmp1creマウスとSirt6floxedマウスを交配しDmp1cre::Sirt6f/fマウス(Sirt6cKO)を作出し、Sirt6cKOマウスでは骨量が低下すること、それは骨形成低下と骨吸収増加に起因することを見出した。本年度は分子生物学的手法により、骨細胞が分泌する各分子の発現を解析した。その結果、Sirt6cKOではSOST、FGF23の発現が亢進していること、同時にPAI-1などのsenescenceマーカーの発現が亢進することを見出した。FGF23亢進に伴い血中リン濃度はSirt6cKOマウスで低下していた。Sirt6cKOマウスの表現型におけるsenescenceの役割を解析するために、Sirt6cKOマウスとPAI-1KOマウスを交配させDmp1cre::Sirt6f/f::PAI-1KOマウス(cPKOマウス)を作出した。その結果、cPKOマウスの骨量、血中リン濃度はコントロールマウスと同様に戻った。MLO-Y4細胞をもちいてFGF23上昇の分子メカニズムを解析した。MLO-Y4細胞にsenescenceを誘導すると、FGF23,SOSTの発現はともに上昇した。一方、サルコペニアに対するPAI-1阻害効果を評価するために、高齢マウスに対してPAI-1阻害剤を経口投与した。その結果、加齢に伴う筋力低下や筋線維萎縮が、PAI-1阻害剤投与により予防された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

骨細胞特異的Sirt6欠損マウスの解析により、PAI-1とSirt6のクロストークが明らかとなりつつある。Sirt6とPAI-1の関係についても研究が進行している。筋肉特異的Sirt6欠損マウスを作成中である。高齢マウスにPAI-1阻害剤を投与する実験は完了し、PAI-1阻害剤による筋力保護効果が明らかとなった。現在、筋組織、骨組織を解析している。

今後の研究の推進方策

筋肉特異的Sirt6欠損マウスの表現型をもとに、分子メカニズムの解明を骨細胞様細胞株MLO-Y4を用いて進める。筋肉特異的Sirt6欠損マウスを繁殖させ、表現型の解析を進める。高齢マウスに対するPAI-1阻害剤の投与は完了し、筋組織、骨組織の解析を進める。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Expression of Type II Collagen and Aggrecan Genes Is Regulated Through Distinct Epigenetic Modifications of Their Multiple Enhancer Elements2019

    • 著者名/発表者名
      Giang Thi Hien Nham 1, Xiang Zhang 1, Yoshinori Asou 2, Tamayuki Shinomura 3
    • 雑誌名

      Gene.

      巻: 704 ページ: 134-141

    • DOI

      10.1016/j.gene.2019.04.034.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Osteocyte Sirt6 has crucial roles in bone and phosphate metabolism through senescence- dependent and -independent manner2019

    • 著者名/発表者名
      Alkebaier Aobulikasimu*1 , Hiroki Ochi1 , Jinying Piao1 , Shingo Sato1 , Kunikazu Tsuji2 , Atsushi Okawa1 , Yoshinori Asou1
    • 学会等名
      米国骨代謝学会(国際学会)
    • 国際学会
  • [学会発表] 骨細胞Sirt6による骨代謝、リン代謝制御機構2019

    • 著者名/発表者名
      Alkebaier Aobulikasimu、越智広樹、朴金瑛、佐藤信吾、辻邦和、大川淳、麻生義則
    • 学会等名
      日本整形外科基礎学会
  • [学会発表] PAI-1 accelerates sarcopenia and ageing-related osteoporosis.2019

    • 著者名/発表者名
      Aidehamu Aihemaiti,Naoki Yamamoto,Alkebaier Aobulikasimu,Hiroki Ochi, Shingo Sato,Kunikazu Tsuji,Toshio Miyata,Atsushi Okawa,Yoshinori Asou
    • 学会等名
      米国骨代謝学会(国際学会)
    • 国際学会
  • [学会発表] PAI-1はロコモティブシンドローム、サルコペニアを加速する。2019

    • 著者名/発表者名
      アディハム アハマット1)  アクバル アブルカスム 越智 広樹  山本 尚輝  小柳津 卓哉 宮田 敏男 佐藤 信吾  畑 裕  辻 邦和  大川 淳  麻生 義則
    • 学会等名
      日本整形外科基礎学会
  • [学会発表] PAI-1阻害は筋骨格系組織の退行性変化を予防する。2019

    • 著者名/発表者名
      アディハム アハマット1)  アクバル アブルカスム 越智 広樹  山本 尚輝  小柳津 卓哉 宮田 敏男 佐藤 信吾  畑 裕  辻 邦和  大川 淳  麻生 義則
    • 学会等名
      骨関節フォーラム

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公開日: 2021-01-27  

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