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2019 年度 実績報告書

低酸素下での破骨細胞分化促進機構の解明と関節リウマチの新たな骨破壊治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 18H02926
研究機関京都大学

研究代表者

村田 浩一  京都大学, 医学研究科, 特定助教 (60806793)

研究分担者 吉富 啓之  京都大学, 医学研究科, 准教授 (50402920)
寺尾 知可史  国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (60610459)
伊藤 宣  京都大学, 医学研究科, 准教授 (70397537)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード破骨細胞 / 低酸素 / 関節リウマチ
研究実績の概要

関節リウマチは炎症性疾患で、関節リウマチの滑膜組織では細胞増殖の亢進、炎症細胞の浸潤に伴い酸素需要が増大し、低酸素状態となる。低酸素下では関節破壊の主役となる破骨細胞分化が促進する。本研究では低酸素下破骨細胞分化促進の機序を包括的に解明し、関節リウマチ特異的な骨破壊の治療法を探索することを目的とした。低酸素下破骨細胞分化促進に関わる転写因子の同定として、ゲノムワイド解析の結果かから予想された転写因子をsiRNAにてサイレンシングを行ったが、破骨細胞形成に差を認めず、低酸素で活性化されてさらに破骨細胞分化における役割が未知の転写因子は同定できなかったが、これらとともに働く因子が、siRNAならびに阻害剤を使った実験で、重要であることを発見した。この破骨細胞分化因子は、少なくとも破骨細胞分化における細胞代謝に関わる因子を制御していることがわかった。また、COMMD1が低酸素下破骨細胞分化に重要であることを以前に報告したが、COMMD familyのCOMMD2-COMMD10において、COMMD1同様に破骨細胞分化抑制因子である因子がsiRNAを用いた実験で同定された。この因子は他の細胞系も含めてその働きがほとんど分かっていない分子であるが、低酸素下ではタンパクレベルで発現が抑制され、その活性が抑制されていた。今後、新たに同定した破骨細胞分化因子において、その機能、既知の破骨細胞分化因子や低酸素関連遺伝子との相互作用、関節リウマチモデルマウスにおいて機能や役割を同定していく。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1.低酸素下破骨細胞分化促進に関わる転写因子の同定
低酸素下で破骨細胞分化に関わる分子として予想された転写因子とともに働くある因子において、siRNAにてノックダウンすると破骨細胞分化が抑制され、またこの因子に対する阻害薬でも破骨細胞分化は抑制された。
この破骨細胞分化因子をsiRNAにてノックダウンして破骨細胞を誘導した系にてRNA-seqを施行した。この分化因子は低酸素応答に重要なHif関連遺伝子の発現を制御するとともに、破骨細胞分化における糖やアミノ酸などの細胞代謝に関わる因子を制御していることが認められた。またこの分子は関節リウマチの滑膜組織において発現が亢進していることが分かった。またこの転写因子の阻害剤を関節炎モデルマウスに投与すると著明に骨破壊を抑制することを確認した。
2.COMMD2-COMMD10について低酸素下破骨細胞分化にかかわる分子を同定する
上記の実験と同様に、ヒトCD14陽性細胞にsiRNAにてノックダウンを行うことで、低酸素下破骨細胞分化に寄与する因子の同定を行った。COMMD1同様に破骨細胞分化抑制因子である因子が同定された。この分子は他の細胞系を含めてその働きがほとんど調べられていない分子である。このCOMMD分子をsiRNAにてノックダウンして破骨細胞を誘導した系にてRNA-seqを施行した。この分子は細胞周期ならびに細胞代謝に関わる因子を制御していることが分かった。

今後の研究の推進方策

1.低酸素下破骨細胞分化促進に関わる転写因子の同定
関節リウマチにおける滑膜炎でこの因子が誘導されていることを発見しており、どのような機序で関節リウマチで誘導されるか、各種サイトカイン刺激による誘導の有無を調べる。また、阻害剤を利用することで、関節炎モデルマウスの骨破壊抑制にきわめて有効であることを確認しており、引き続き骨粗鬆症モデルマウスも使用して、骨粗鬆症薬への応用も検討する。
2.COMMD2-COMMD10について低酸素下破骨細胞分化にかかわる分子の同定
上述の如く、破骨細胞分化抑制因子である因子が同定された。今後、低酸素のキープレーヤーであるHIFや炎症と破骨細胞分化をつなげるNF-kBとの相互作用についても調べる。また近年関節リウマチ骨破壊に寄与する単球サブセットも報告されており、これらへの関与の検討も行う。また現在、この分子の単球特異的ノックアウトマウスを作出しており、関節炎モデルマウスも使用して候補分子の炎症性関節炎での骨破壊における役割を調べる。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Increased circulating adiponectin is an independent disease activity marker in patients with rheumatoid arthritis: A?cross-sectional study using the KURAMA database2020

    • 著者名/発表者名
      Minamino Hiroto、Katsushima Masao、Yoshida Tamami、Hashimoto Motomu、Fujita Yoshihito、Shirakashi Mirei、Yamamoto Wataru、Murakami Kosaku、Murata Koichi、Nishitani Kohei、Tanaka Masao、Ito Hiromu、Inagaki Nobuya、Matsuda Shuichi
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 15 ページ: 0229998~0229998

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0229998

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intake frequency of vegetables or seafoods negatively correlates with disease activity of rheumatoid arthritis2020

    • 著者名/発表者名
      Murakami Isao、Murakami Kosaku、Hashimoto Motomu、Tanaka Masao、Ito Hiromu、Fujii Takao、Torii Mie、Ikeda Kaori、Kuwabara Akiko、Tanaka Kiyoshi、Yoshida Akiko、Akizuki Shuji、Nakashima Ran、Yoshifuji Hajime、Ohmura Koichiro、Usui Takashi、Morita Satoshi、Mimori Tsuneyo
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 15 ページ: 0228852~0228852

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0228852

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Drug tolerability and reasons for discontinuation of seven biologics in elderly patients with rheumatoid arthritis -The ANSWER cohort study-2019

    • 著者名/発表者名
      Ebina Kosuke、Hashimoto Motomu、Yamamoto Wataru、Hirano Toru、Hara Ryota、Katayama Masaki、Onishi Akira、Nagai Koji、Son Yonsu、Amuro Hideki、Yamamoto Keiichi、Maeda Yuichi、Murata Koichi、Jinno Sadao、Takeuchi Tohru、Hirao Makoto、Kumanogoh Atsushi、Yoshikawa Hideki
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 14 ページ: 0216624~0216624

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0216624

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Drug tolerability and reasons for discontinuation of seven biologics in 4466 treatment courses of rheumatoid arthritis?the ANSWER cohort study2019

    • 著者名/発表者名
      Ebina Kosuke、Hashimoto Motomu、Yamamoto Wataru、Hirano Toru、Hara Ryota、Katayama Masaki、Onishi Akira、Nagai Koji、Son Yonsu、Amuro Hideki、Yamamoto Keiichi、Maeda Yuichi、Murata Koichi、Jinno Sadao、Takeuchi Tohru、Hirao Makoto、Kumanogoh Atsushi、Yoshikawa Hideki
    • 雑誌名

      Arthritis Research & Therapy

      巻: 21 ページ: 91

    • DOI

      10.1186/s13075-019-1880-4

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Regulation of Immune Responses and Chronic Inflammation by Fibroblast-Like Synoviocytes2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshitomi Hiroyuki
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 10 ページ: 1395

    • DOI

      10.3389/fimmu.2019.01395

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Shared epitope defines distinct associations of cigarette smoking with levels of anticitrullinated protein antibody and rheumatoid factor2019

    • 著者名/発表者名
      Ishikawa Yuki、Ikari Katsunori、Hashimoto Motomu、Ohmura Koichiro、Tanaka Masao、Ito Hiromu、Taniguchi Atsuo、Yamanaka Hisashi、Mimori Tsuneyo、Terao Chikashi
    • 雑誌名

      Annals of the Rheumatic Diseases

      巻: 78 ページ: 1480~1487

    • DOI

      10.1136/annrheumdis-2019-215463

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Does Abatacept Increase Postoperative Adverse Events in Rheumatoid Arthritis Compared with Conventional Synthetic Disease-modifying Drugs?2019

    • 著者名/発表者名
      Ito Hiromu、Tsuji Shigeyoshi、Nakayama Masanori、Mochida Yuichi、Nishida Keiichiro、Ishikawa Hajime、Kojima Toshihisa、Matsumoto Takumi、Kubota Ayako、Mochizuki Takeshi、Sakuraba Koji、et al.、the JOSRA Consortium
    • 雑誌名

      The Journal of Rheumatology

      巻: 47 ページ: 502~509

    • DOI

      10.3899/jrheum.181100

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evaluation of risk factors for atherosclerosis using carotid ultrasonography in Japanese patients with rheumatoid arthritis2019

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Hiroko、Nakajima Toshiki、Kawahara Rie、Nakabo Shuichiro、Hashimoto Motomu、Yamamoto Wataru、Masuda Izuru、Ito Hiromu、Mimori Tsuneyo、Fujii Yasutomo
    • 雑誌名

      International Journal of Rheumatic Diseases

      巻: 22 ページ: 1312~1318

    • DOI

      10.1111/1756-185X.13591

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Strain-Specific Manifestation of Lupus-like Systemic Autoimmunity Caused by Zap70 Mutation2019

    • 著者名/発表者名
      Matsuo Takashi、Hashimoto Motomu、Sakaguchi Shimon、Sakaguchi Noriko、Ito Yoshinaga、Hikida Masaki、Tsuruyama Tatsuaki、Sakai Kaoru、Yokoi Hideki、Shirakashi Mirei、Tanaka Masao、Ito Hiromu、Yoshifuji Hajime、Ohmura Koichiro、Fujii Takao、Mimori Tsuneyo
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 202 ページ: 3161~3172

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1801159

    • 査読あり
  • [学会発表] 光超音波イメージングによる関節リウマチ手指関節滑膜の可視化2019

    • 著者名/発表者名
      村田 浩一、布留 守敏、伊藤 宣、橋本 求、田中 真生、西谷 江平、村上 孝作、三森 経世、松田 秀一
    • 学会等名
      第63回日本リウマチ学会学術総会
  • [学会発表] 関節リウマチの家族歴は病初期の疾患活動性や治療の反応性に影響するか -ANSWER Cohortデータでの検討2019

    • 著者名/発表者名
      村田 浩一、橋本 求、孫 瑛洙、安室 秀樹、永井 孝治、武内 徹、片山 昌紀、前田 悠一、蛯名 耕介、原 良太、神野 定男、大西 輝、山本 渉、村上 孝作、田中 真生、伊藤 宣、三森 経世、松田 秀一
    • 学会等名
      第63回日本リウマチ学会学術総会
  • [学会発表] COMMD1は低酸素依存性に破骨細胞分化に関与し、関節リウマチの骨破壊を制御する2019

    • 著者名/発表者名
      村田 浩一
    • 学会等名
      第92回日本整形外科学会学術総会
  • [学会発表] 高齢発症の関節リウマチの病初期において臨床的寛解でも骨破壊を完全には抑制できない2019

    • 著者名/発表者名
      村田 浩一、伊藤 宣、橋本 求、田中 真生、西谷 江平、村上 孝作、三森 経世、松田 秀一
    • 学会等名
      第92回日本整形外科学会学術総会
  • [学会発表] 関節リウマチの家族歴は病初期の疾患活動性や治療の反応性に影響するか -ANSWER Cohortデータでの検討2019

    • 著者名/発表者名
      村田 浩一、橋本 求、孫 瑛洙、安室 秀樹、永井 孝治、武内 徹、片山 昌紀、前田 悠一、蛯名 耕介、原 良太、神野 定男、大西 輝、山本 渉、村上 孝作、田中 真生、伊藤 宣、三森 経世、松田 秀一
    • 学会等名
      第5回日本骨免疫学会
  • [学会発表] Hypoxia-sensitive COMMD1 Integrates Signaling and Cellular Metabolism in Human Osteoclast Precursors and Suppresses Osteoclastogenesis2019

    • 著者名/発表者名
      Koichi Murata, Chikashi Terao, Hiromu Ito, Koichiro Ohmura, Tsuneyo Mimori, Shuichi Matsuda, Kyung-Hyun Park-Min, and Lionel B. Ivashkiv
    • 学会等名
      第16回bone biology forum
  • [学会発表] Denosumab may delay bone healing in joint-preserving foot arthroplasty in rheumatoid arthritis2019

    • 著者名/発表者名
      Koichi Murata, Hiromu Ito, Kohei Nishitani, Shuichi Matsuda
    • 学会等名
      RCOST2019
    • 国際学会

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公開日: 2021-01-27  

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