低酸素下での破骨細胞分化促進機構の解明と関節リウマチの新たな骨破壊治療法の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02926
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 村田 浩一 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (60806793)
• 研究分担者: 吉富 啓之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (50402920) ; 寺尾 知可史 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (60610459) ; 伊藤 宣 京都大学, 医学研究科, 特定教授 (70397537)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 破骨細胞 / 低酸素 / 関節リウマチ

研究実績の概要

関節リウマチは炎症性疾患で、関節リウマチの滑膜組織では細胞増殖の亢進、炎症細胞の浸潤に伴い酸素需要が増大し、低酸素状態となる。低酸素下では関節破壊の主役となる破骨細胞分化が促進する。本研究では低酸素下破骨細胞分化促進の機序を包括的に解明し、関節リウマチ特異的な骨破壊の治療法を探索することを目的とした。低酸素下破骨細胞分化促進に関わる転写因子の同定として、ゲノムワイド解析の結果かから予想された転写因子をsiRNAにてサイレンシングを行ったが、破骨細胞形成に差を認めず、低酸素で活性化されてさらに破骨細胞分化における役割が未知の転写因子は同定できなかったが、これらとともに働く因子KDM1aが、siRNAならびに阻害剤を使った実験で、重要であることを発見した。KDM1aは破骨細胞分化においてmTOR依存性にRANKL刺激で誘導される。さらに関節リウマチ滑膜では変形性関節症による滑膜に比し発現が亢進していた。KDM1aは、低酸素下のみならず常酸素下でもHIF1を介した破骨細胞分化における代謝制御を行っていた。さらに、我々が近年同定した細胞周期に関わるE2F1の発現を制御し、破骨細胞分化における代謝制御も行っていた。また、KDM1aのHIFを介した破骨細胞分化パスウェイは関節リウマチモデルマウスや骨粗鬆症モデルマウス、関節リウマチ骨破壊における関与が明らかとなった。今後の炎症下破骨細胞分化の新たな標的となる可能性がある。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Predictive Value of Heterogeneously Enhanced Magnetic Resonance Imaging Findings With Computed Tomography Evidence of Calcification for Severe Motor Deficits in Spinal Meningioma (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono Kosei、Shimizu Takayoshi、Fujibayashi Shunsuke、Otsuki Bungo、Murata Koichi、Sakamoto Akio、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: Neurospine 巻: 18 ページ: 163～169
  • DOI: 10.14245/ns.2040494.247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Letter to the Editor concerning “Impact of spinal alignment and stiffness on impingement after total hip arthroplasty: a radiographic study of pre? and post?operative spinopelvic alignment” by Hagiwara S, et al. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murata Koichi、Otsuki Bungo、Fujibayashi Shunsuke、Shimizu Takayoshi、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: European Spine Journal 巻: 29 ページ: 3245～3246
  • DOI: 10.1007/s00586-020-06633-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluctuation in anti-cyclic citrullinated protein antibody level predicts relapse from remission in rheumatoid arthritis: KURAMA cohort (2020)
  • 著者名/発表者名: Murata Koichi、Ito Hiromu、Hashimoto Motomu、Murakami Kosaku、Watanabe Ryu、Tanaka Masao、Yamamoto Wataru、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 22 ページ: 1
  • DOI: 10.1186/s13075-020-02366-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The limitations of mono‐ and combination antibiotic therapies on immature biofilms in a murine model of implant‐associated osteomyelitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomizawa Takuya、Nishitani Kohei、Ito Hiromu、Okae Yu、Morita Yugo、Doi Kohei、Saito Motoo、Ishie Shinichiro、Yoshida Shigeo、Murata Koichi、Yoshitomi Hiroyuki、Kuroda Yutaka、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Research 巻: 39 ページ: 449～457
  • DOI: 10.1002/jor.24956
  • 査読あり
• [雑誌論文] A VCP modulator, KUS121, as a promising therapeutic agent for post-traumatic osteoarthritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Motoo、Nishitani Kohei、Ikeda Hanako O.、Yoshida Shigeo、Iwai Sachiko、Ji Xiang、Nakahata Akihiro、Ito Akira、Nakamura Shinichiro、Kuriyama Shinichi、Yoshitomi Hiroyuki、Murata Koichi、Aoyama Tomoki、Ito Hiromu、Kuroki Hiroshi、Kakizuka Akira、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77735-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term Radiographic Outcome of Occipitocervical Fixation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takayoshi、Fujibayashi Shunsuke、Otsuki Bungo、Takemoto Mitsuru、Murata Koichi、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: Spine 巻: 46 ページ: 152～159
  • DOI: 10.1097/BRS.0000000000003757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cervical Myelopathy Caused by Invagination of Floating Anomalous C2 and C3 Laminae in the Spinal Canal (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Takaki、Otsuki Bungo、Shimizu Takayoshi、Fujibayashi Shunsuke、Murata Koichi、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: Spine Surgery and Related Research 巻: 4 ページ: 274～276
  • DOI: 10.22603/ssrr.2019-0073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the efficacy and safety of biologic agents between elderly-onset and young-onset RA patients: the ANSWER cohort study (2020)
  • 著者名/発表者名: Jinno Sadao、Onishi Akira、Dubreuil Maureen、Akashi Kengo、Hashimoto Motomu、Yamamoto Wataru、Murata Koichi、Takeuchi Tohru、Kotani Takuya、Maeda Yuichi、Ebina Kosuke、Son Yonsu、Amuro Hideki、Hara Ryota、Katayama Masaki、Saegusa Jun、Morinobu Akio
  • 雑誌名: Rheumatology International 巻: 40 ページ: 1987～1995
  • DOI: 10.1007/s00296-020-04660-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the Factors Affecting Lumbar Segmental Lordosis After Lateral Lumbar Interbody Fusion (2020)
  • 著者名/発表者名: Otsuki Bungo、Fujibayashi Shunsuke、Takemoto Mitsuru、Kimura Hiroaki、Shimizu Takayoshi、Murata Koichi、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: Spine 巻: 45 ページ: E839～E846
  • DOI: 10.1097/BRS.0000000000003432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug retention of 7 biologics and tofacitinib in biologics-na?ve and biologics-switched patients with rheumatoid arthritis: the ANSWER cohort study (2020)
  • 著者名/発表者名: Ebina Kosuke、Hirano Toru、Maeda Yuichi、Yamamoto Wataru、Hashimoto Motomu、Murata Koichi、Takeuchi Tohru、Shiba Hideyuki、Son Yonsu、Amuro Hideki、Onishi Akira、Akashi Kengo、Hara Ryota、Katayama Masaki、Yamamoto Keiichi、Kumanogoh Atsushi、Hirao Makoto
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 22 ページ: 1
  • DOI: 10.1186/s13075-020-02232-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indirect Decompression Through Oblique Lateral Interbody Fusion for Revision Surgery After Lumbar Decompression (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takayoshi、Fujibayashi Shunsuke、Otsuki Bungo、Murata Koichi、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: World Neurosurgery 巻: 141 ページ: e389～e399
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2020.05.151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repair of Iliac Crest Defects with a Hydroxyapatite/Collagen Composite (2020)
  • 著者名/発表者名: Murata Koichi、Fujibayashi Shunsuke、Otsuki Bungo、Shimizu Takayoshi、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: Asian Spine Journal 巻: 14 ページ: 808～813
  • DOI: 10.31616/asj.2019.0310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cervical spinal computed tomography utilizing model-based iterative reconstruction reduces radiation to an equivalent of three cervical X-rays (2020)
  • 著者名/発表者名: Masamoto Kazutaka、Fujibayashi Shunsuke、Otsuki Bungo、Fukushima Yasuhiro、Koizumi Koji、Shimizu Takayoshi、Shimizu Yu、Murata Koichi、Ikeda Norimasa、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: European Spine Journal 巻: 29 ページ: 2804～2813
  • DOI: 10.1007/s00586-020-06426-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased circulating adiponectin is an independent disease activity marker in patients with rheumatoid arthritis: A?cross-sectional study using the KURAMA database (2020)
  • 著者名/発表者名: Minamino Hiroto、Katsushima Masao、Yoshida Tamami、Hashimoto Motomu、Fujita Yoshihito、Shirakashi Mirei、Yamamoto Wataru、Murakami Kosaku、Murata Koichi、Nishitani Kohei、Tanaka Masao、Ito Hiromu、Inagaki Nobuya、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: 0229998～0229998
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0229998
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accuracy of fluoroscopic guidance with the coaxial view of the pedicle for percutaneous insertion of lumbar pedicle screws and risk factors for pedicle breach (2020)
  • 著者名/発表者名: Murata Koichi、Fujibayashi Shunsuke、Otsuki Bungo、Shimizu Takayoshi、Masamoto Kazutaka、Matsuda Shuichi
  • 雑誌名: Journal of Neurosurgery: Spine 巻: 1 ページ: 1～8
  • DOI: 10.3171/2020.5.SPINE20291
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Real-world effectiveness of denosumab on clinical fracture reduction in patients with rheumatoid arthritis-ANSWER cohort study (2020)
  • 著者名/発表者名: Koichi Murata, Motomu Hashimoto, Kosuke Ebina, Kengo Akashi, Akira Onishi, Koji Nagai, Ayaka Yoshikawa, Masaki Katayama, Yonsu Son, Hideki Amuro, Ryota Hara, Wataru Yamamoto, Kosaku Murakami, Masao Tanaka, Hiromu Ito, and Shuichi Matsuda
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] デノスマブの使用は関節温存足趾形成術において骨癒合を遷延させうる (2020)
  • 著者名/発表者名: 村田 浩一、伊藤 宣、西谷 江平、橋本 求、村上 孝作、田中 真生、松田 秀一
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 関節リウマチ患者に対するデノスマブ使用による 骨折低減効果 -ANSWER Cohortデータでの検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村田 浩一、橋本 求、蛯名 耕介、明石 健吾、大西 輝、永井 孝治、吉川 紋佳、片山 昌紀、孫 瑛洙、安室 秀樹、原 良太、山本 渉、村上 孝作、田中 真生、伊藤 宣、松田 秀一
  • 学会等名: 第39回日本骨代謝学会学術集会