研究課題
メカニカルストレス病 (mechanical stress disease)とは、生体が持っている外界からの物理的なメカニカルストレスに対する受容・制御・応答のシステムの異常・破綻により発症する疾患の総称である。単一の遺伝子の異常に起因するもの（単一遺伝子性: monogenic）と、多数の遺伝子の異常の総合的な影響によるもの（多因子遺伝性: polygenic）がある。本研究の目的は、全エキソーム解析 (Whole Exome Sequence: WES)、全ゲノム解析 (Whole Genome Sequence: WGS)などの次世代シーケンス解析を中心とする大規模ゲノム解析により、メカニカルストレス病の原因遺伝子を同定し、その分子病態を解明することである。単一遺伝子性と多因子遺伝性のヒト疾患を統合して解析する点が、本研究の特徴である。単一遺伝子性メカニカルストレス病の原因遺伝子（疾患遺伝子）、及びその変異の機能解析、遺伝子ネットワークの解析を通じて、その分子病態を解明すると共に、対応する多因子遺伝性メカニカルストレス病の原因遺伝子（疾患感受性遺伝子）とその分子病態の解明に挑む。現在、WESの解析システムを確立し、これを用いて、すでに二つのメカニカルストレス病の新規原因遺伝子（TNFRSF11A、CSF1R）を同定し、その遺伝子変異の機能解析に成功し、これらに対応する多因子遺伝性メカニカルストレス病である骨粗鬆症 (osteoporosis)のゲノム解析を開始している。また、いくつかの単一遺伝子性メカニカルストレス病で、原因遺伝子の候補遺伝子変異を同定に成功し、その遺伝子、および遺伝子変異のin vitro、in vivoでの機能解析を行っている。
2: おおむね順調に進展している
WESを中心とする大規模ゲノム解析により、代表的なメカニカルストレス病のひとつである大理石骨病 (osteopetrosis)のグループに属する骨系統疾患（遺伝性の骨関節疾患）のひとつである異骨性骨硬化症 (dysosteosclerosis)の第二、第三の原因遺伝子、TNFRSF11A(別名RANK)、CSF1Rを発見した（Guo et al. J Hum Genet 2018, Guo et al. Am J Hum Genet 2019）。TNFRSF11A、CSF1Rのいづれにおいても、両アレルの機能の喪失を起こす変異により破骨細胞の機能が低下し、異骨性骨硬化症を生じることがわかった（Guo et al. J Hum Genet 2018, Guo et al. Am J Hum Genet 2019, Xue et al. J Bone Miner Res 2019）。更に、重度のCSF1Rの機能消失は、脳の奇形と早発性の白質変性症を伴う新規の症候群になること、軽度のCSF1Rの機能消失は、骨幹端の異形成を主徴とする骨系統疾患であるPyle病となることを発見した（Guo et al. Am J Hum Genet 2019）。これらの疾患の表現型の解析を通じて、脊椎側面像で、椎体後方1/3が凹型になった汎発性扁平椎(platyspondyly)が、大理石骨病と異骨性骨硬化症の臨床的・放射線学的な鑑別点であることが明らかになった（Xue et al. J Bone Miner Res 2019）。
これまでに発見した新規遺伝子、TNFRSF11A、CSF1Rの機能の解明、及び異骨性骨硬化症/ Pyle病の分子病態の解明を進め、メカニカルストレスによる骨量の維持の機構を明らかにする。また、異骨性骨硬化症に対応する多因子遺伝性メカニカルストレス病である骨粗鬆症（osteoporosis）の原因遺伝子（疾患感受性遺伝子）の発見とその分子病態の解明に挑む。更に、異骨性骨硬化症以外の大理石骨病グループに属する骨系統疾患の新たな原因遺伝子の発見にも挑む。これらを通じて、ひとにおけるメカニカルストレスの受容・制御・応答のシステム(メカニカルストレス・システム)を理解し、新たな医科学、骨格生物学の領域の開拓に繋げる。
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The American Journal of Human Genetics
巻: 104 ページ: 925～935
10.1016/j.ajhg.2019.03.004
Journal of Human Genetics
巻: 63 ページ: 769～774
10.1038/s10038-018-0447-6
