| 研究実績の概要 |
近年免疫チェックポイント阻害薬治療の臨床的成功によりがん治療における免疫療法に強い注目が集まっている。泌尿器科領域では膀胱癌に対するBCG膀胱内注入療法が標準治療として確立し長く臨床で用いられているが、BCG生菌の投与は時に結核様の全身感染症など重篤な副作用の危険性がある。そこで我々はBCG の高い免疫賦活効果を有する菌体成分を利用した、安定かつ安全な非生菌製剤を開発する着想に至った。
現在我々はBCGを含めた抗酸菌に特徴的な脂質であるミコール酸(MA)及びその関連物質を抗腫瘍活性の本体と目している。当初 MAのサブクラス(α,cis-keto,trans-keto,wax-ester)に注目して抗腫瘍効果を検証したところ、BCG菌体から抽出したMAではketo-MAに強い抗腫瘍効果を認めた。続いて我々はMA同様に抗酸菌壁に豊富に含まれている糖脂質であるtrehalose-6 6’-dimycolate(TDM)に着目した。トレハロースを介してMAが2つ結合した構造をもつTDMは、強力な免疫調節物質として知られている。TDMをリポソーム製剤化し抗腫瘍効果を検証したところ、膀胱癌細胞株の他、大腸癌細胞株、メラノーマ細胞株など複数の癌細胞株で抗腫瘍効果が確認され、MA製剤に勝る効果が得られた。この抗腫瘍効果はTDM受容体であるmincle依存的に樹状細胞およびCD8陽性T細胞の活性化を通して発現していると推察された。
また、TDMもそれを構成するMAのサブクラスにより抗腫瘍活性が異なることが予想された。イギリスDiagnostig 社の協力によりMAサブクラスごとに人工合成したTDMをリポソーム製剤化し抗腫瘍効果を検証したところ、MAの組成によってTDMの抗腫瘍活性が異なる可能性が示唆された。
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