| 研究課題/領域番号 |
18H02945
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
濱西 潤三 京都大学, 医学研究科, 講師 (80378736)
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| 研究分担者 |
万代 昌紀 京都大学, 医学研究科, 教授 (80283597)
安彦 郁 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究員 (20508246)
村上 隆介 滋賀県立総合病院(研究所), その他部局等, 医長 (40782363)
茶本 健司 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (50447041)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 婦人科がん / 免疫ゲノミクス / 卵巣癌 / 子宮体癌 / 腫瘍免疫 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、同種同系マウス卵巣癌、体癌モデルを用いてPD-1経路阻害薬（抗マウスPD-1抗体もしくは抗マウスPD-L1抗体）を含む複数の免疫チェックポイント阻害薬による治療効果と腫瘍と宿主に対する免疫細胞の分布や各種免疫関連因子の発現変化を確認したところ、治療効果と相関する細胞分画や遺伝子変化を見つけることができた。一方で治療抵抗性となった状況においてもさらに免疫細胞（Ｔ細胞や樹状細胞）だけでなく、Ｂ細胞系列や血管に関連細胞や間質細胞に関する変化も抽出することができた。一方で同時に、これらの変化は腫瘍内では起こっているものの、脾臓や末梢血などでは一致した変化は認めず、局所免疫でのさらなる詳細な検討が必要であることが分かった。
さらに、臨床検体を用いて、抗がん薬治療前後での腫瘍局所における免疫状態を解析した遺伝子発現解析の結果、同様に免疫細胞に関わる因子の多様な変動を認めたものの、特に有効性を示した症例群では、優位に活性型の免疫応答（Ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）が優位に上昇しており、その中にも上記と同様の変化を観察できた。
そこで上述の抵抗性となった治療モデルに対して、Ｔ細胞とＢ細胞を誘導するサイトカインを複数個選別し、抗体治療前に併用投与した結果、非併用群に対して有意に腫瘍増殖抑制を示すことができた。すなわち、腫瘍増生（あるいは抑制からの拮抗）にはＢ細胞性免疫も重要な役割を果たしており、さらに同経路を活性化させると抗腫瘍効果が得られることが分かった。さらにPD-1経路阻害薬（抗PD-1・抗PD-L1抗体）によってさらに改善したことから、免疫ダイナミクスを加味した併用療法（単剤での有効性と併用での有効性）への応用の有用性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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