| 研究課題/領域番号 |
18H02994
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
黒嶋 伸一郎 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 准教授 (40443915)
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| 研究分担者 |
中野 貴由 大阪大学, 工学研究科, 教授 (30243182)
住田 吉慶 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 准教授 (50456654)
柴田 恭明 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (80253673)
大塚 正人 東海大学, 医学部, 教授 (90372945)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 薬剤関連顎骨壊死 / マクロファージ / BRONJ / DRONJ / リンパ管 |
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| 研究実績の概要 |
2003年に初めてビスフォスフォネート（BP）製剤関連顎骨壊死（BRONJ）が報告されたが，現在でもONJの発症メカニズムは不明で確定的な治療法はない．近年では抗RANKL抗体製剤，新規骨粗鬆症薬，ならびに血管新生抑制薬でもONJの発症が報告されており，治療法開発のためには，各種薬剤が引き起こすONJの総合的な理解と発症機構の解明が必要不可欠である．そこで本研究課題は，各種薬剤がもたらすONJの発症機構（病因）の解明と，種々の細胞移植を実験ツールとした治癒機構の解明から病因関連分子と治癒関連分子を同定し，それらを基盤とした臨床応用可能な新しい分子標的治療法を開発することを目的とした．
本年度の実績概要を以下に記す．1）高頻度発現型抗RANKL抗体関連顎骨壊死（DRONJ）マウスモデルを確立し，高頻度発現型BRONJマウスモデルと比較することにより，両者の共通病態と相違病態が存在することを見出し，それにはリンパ管形成とマクロファージが関与することが明らかとなった．2）高頻度発現型DRONJ治癒寛解マウスモデルを開発し，病態の治癒寛解にはマクロファージが関与することを証明した．3）高頻度発現型BRONJマウスモデルを用いて新鮮抜歯窩における遺伝子発現を検索し，将来BRONJなる可能性が高い抜歯部位では多くの遺伝子発現に異常が認められることを突き止めた．4）骨粗鬆症薬とステロイド薬を併用してインプラント治療を組み合わせたインプラント周囲BRONJラットモデルを開発し，抜歯部に発生するBRONJとは異なる病態があることを突き止め，さらに病態形成確立にはマクロファージが関与している可能性を突き止めた．5）現時点における薬剤関連顎骨壊死（MRONJ）の臨床的観点から総合的な理解を行うために，科学論文を網羅的に検索し，現在における歯科治療の注意点をまとめることができた（総合的クリニカルレビューの作成）．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度も多くのMRONJマウスモデルと科学的知見を得ることができたことから，（2）おおむね順調に進展していると判断できる．
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| 今後の研究の推進方策 |
最終年度では，病態形成や治癒に関与する分子の絞り込みを行う．まず初めに，BRONJへの各種細胞移植による病態治癒寛解モデルとDRONJ休薬による治癒寛解モデルから治癒関連候補分子の選択を行う．すなわち，BRONJを治癒・緩解させる移植細胞として，脂肪組織由来のStromal Vascular Fraction（SVF）細胞，高機能化末梢血単核細胞（QQ-MNC），ならびに骨髄由来幹細胞（Bone marrow mesenchymal stem cell）がある．そこで申請者は，SVF細胞，QQ-MNC，BMMSC（骨髄）をそれぞれ作製後，BRONJモデルに移植すること，休薬によるDRONJ治癒寛解モデル，ならびに新たに作製するビスホスホネート製剤と血管内皮増殖因子阻害薬（抗VEGFA抗体）による治癒不全モデルから，専門性の極めて高い多面的解析と合わせて検討することで，治癒関連候補分子を2～3個選択する（新しい骨粗鬆症薬であるRomosozumabについては，抗がん剤と組み合わせることができず，高頻度発現型モデルを作製できなかったため，本実験から除外する）． ② 治癒促進・遅延実験による治癒関連分子の同定：病因標的分子に対する同定と同じ方法で治癒関連分子の同定を行う．候補分子が既知か未知で対応が分かれるが，蛋白質自身か中和抗体（既知の蛋白質なら阻害薬も可能）をONJモデルに投与して治癒関連分子を同定する．以上から，同定した病因関連分子と治癒関連分子を基盤としたONJの新しい分子標的治療法の開発を目指す．
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