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2019 年度 実績報告書

Toll様受容体を標的としたシェーグレン症候群の新規治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 18H03003
研究機関九州大学

研究代表者

森山 雅文  九州大学, 歯学研究院, 助教 (20452774)

研究分担者 中村 誠司  九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040)
三宅 健介  東京大学, 医科学研究所, 教授 (60229812)
坪井 洋人  筑波大学, 医学医療系, 講師 (80580505)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードシェーグレン症候群 / TLR8 / ヒトTLR8 Tg/マウスTLR8 KO マウス
研究実績の概要

前年度の研究で、TLR8のみがシェーグレン症候群(SS)の唾液腺で発現が亢進しており、主な発現細胞は単球/マクロファージ(CD68陽性細胞)であることを明らかにした。さらに、ヒト単球細胞株にTLR8を過剰発現させ、TLR8アゴニストで刺激実験を行うと、Th1誘導型炎症を引き起こすTNF-αの産生が亢進していた。TNF-αはSSの唾液腺における組織破壊およびアポトーシスに関与していることが知られている。以上の結果から、TLR8による刺激を介して活性化した単球/マクロファージがTNF-αを産生することで、SSの発症に関与していることが示唆された。
そこで、本年度は、東京大学医科学研究所との共同研究により、ヒトTLR8 Tg/マウスTLR8 KO マウスの作製し、その表現型を評価した。その結果、ヒトTLR8 Tg/マウスTLR8 KO マウスでは野生型(WT)マウスと比較して、唾液腺・肺のリンパ球浸潤および線維化の亢進を認めた。血清 total IgG値は有意に高値であったが、血清IgG1値に有意な差は認めなかった。以上より、ヒトTLR8 Tg/マウスTLR8 KO マウスはSSの病態に類似しており、TLR8がSSの発症に関与する可能性が示唆された。
また、われわれは最近の研究で、ヒトTLR7 Tg/マウスTLR7 KO マウスを作製し、WTマウスと比較実験を行ったところ、血清IgG1(ヒトのIgG4 に相当)の上昇、唾液腺・膵臓・肺のリンパ球浸潤および線維化の亢進を認め、IgG4 関連疾患の表現型を呈していることを報告した(Arthritis & Reumatology 2020)。
以上より、Th1 疾患であるシェーグレン症候群(SS)ではTLR8 が、Th2 疾患であるIgG4 関連疾患ではTLR7 が病態形成に重要な役割を果たしていると推察される。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

ヒトTLR8 Tg/マウスTLR8 KO マウスの作製には成功しているが、アゴニストによる刺激実験までは至っていない。

今後の研究の推進方策

今後は刺激実験を行うとともに、マウスの改変にも取り組み。具体的には、恒常的にTLR8を刺激するマウスを作製中である。次年度の実験に使用する予定である。次年度は、TLR8中和抗体を用いて、治療効果の判定(血清IgG 値、自己抗体価、唾液腺におけるリンパ球浸潤程度、唾液分泌量の増減)とともに中和抗体の至適濃度を検索し、TLR 標的薬の実用化に向けて研究を進めていく予定である。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Activated M2 Macrophages Contribute to the Pathogenesis of IgG4‐Related Disease via Toll‐like Receptor 7/Interleukin‐33 Signaling2020

    • 著者名/発表者名
      Ishiguro Noriko、Moriyama Masafumi、et al.
    • 雑誌名

      Arthritis & Rheumatology

      巻: 72 ページ: 166~178

    • DOI

      10.1002/art.41052

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] RORγt antagonist improves Sjogren's syndrome‐like sialadenitis through downregulation of CD252020

    • 著者名/発表者名
      Ono Yuko、Tsuboi Hiroto、Moriyama Masafumi、Asashima Hiromitsu、Kudo Hanae、Takahashi Hiroyuki、Honda Fumika、Abe Saori、Kondo Yuya、Takahashi Satoru、Matsumoto Isao、Nakamura Seiji、Sumida Takayuki
    • 雑誌名

      Oral Diseases

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1111/odi.13255

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Tissue-infiltrating immune cells contribute to understanding the pathogenesis of Kimura disease2019

    • 著者名/発表者名
      Maehara Takashi、Munemura Ryusuke、Shimizu Mayumi、Kakizoe Noriko、Kaneko Naoki、Murakami Yuka、Masafumi Moriyama、Kiyoshima Tamotsu、Kawano Shintaro、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      Medicine

      巻: 98 ページ: e18300~e18300

    • DOI

      10.1097/MD.0000000000018300

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The diagnostic utility of submandibular gland sonography and labial salivary gland biopsy in IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis: Its potential application to the diagnostic criteria2019

    • 著者名/発表者名
      Sakamoto Mizuki、Moriyama Masafumi、Shimizu Mayumi、Chinju Akira、Mochizuki Keita、Munemura Ryusuke、Ohyama Keiko、Maehara Takashi、Ogata Kenichi、Ohta Miho、Yamauchi Masaki、Ishiguro Noriko、Matsumura Mayu、Ohyama Yukiko、Kiyoshima Tamotsu、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      Modern Rheumatology

      巻: 30 ページ: 379~384

    • DOI

      10.1080/14397595.2019.1576271

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Upregulation and pathogenic roles of CCL18-CCR8 axis in IgG4-related disease2019

    • 著者名/発表者名
      Tsuboi Hiroto、Iizuka-Koga Mana、Asashima Hiromitsu、Takahashi Hiroyuki、Kudo Hanae、Ono Yuko、Honda Fumika、Iizuka Akira、Segawa Seiji、Abe Saori、Yagishita Mizuki、Yokosawa Masahiro、Kondo Yuya、Moriyama Masafumi、Matsumoto Isao、Nakamura Seiji、Sumida Takayuki
    • 雑誌名

      Modern Rheumatology

      巻: - ページ: 1~9

    • DOI

      10.1080/14397595.2019.1632061

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cytidine deaminase enables Toll-like receptor 8 activation by cytidine or its analogs2019

    • 著者名/発表者名
      Furusho Katsuhiro、Shibata Takuma、Sato Ryota、Fukui Ryutaro、Motoi Yuji、Zhang Yun、Saitoh Shin-ichiroh、Ichinohe Takeshi、Moriyama Masafumi、Nakamura Seiji、Miyake Kensuke
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 31 ページ: 167~173

    • DOI

      10.1093/intimm/dxy075

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pathogenesis of IgG4-related disease: a critical review2019

    • 著者名/発表者名
      Maehara Takashi, Moriyama Masafumi, Nakamura Seiji.
    • 雑誌名

      Odontology

      巻: 107 ページ: 127-132

    • DOI

      10.1007/s10266-018-0377-y

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] TLR8+CD68+monocyte/macrophage contribute to the pathogenesis of Sj0gren’s syndrome via TNF-α secretion.2019

    • 著者名/発表者名
      Mizuki Sakamoto, Masafumi Moriyama, Noriko Ishiguro, and Seiji Nakamura
    • 学会等名
      KOB International Symposium 2019
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] CD68+ monocyte/macrophage contributes to the pathogenesis of Sjogren’s syndrome via TLR8/TNF-α signaling2019

    • 著者名/発表者名
      Mizuki Sakamoto, Masafumi Moriyama, Noriko Ishiguro, and Seiji Nakamura
    • 学会等名
      The 60th Korean Association of Oral & Maxillofacial Surgeons
    • 国際学会

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公開日: 2021-01-27  

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