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2020 年度 実績報告書

Toll様受容体を標的としたシェーグレン症候群の新規治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 18H03003
研究機関九州大学

研究代表者

森山 雅文  九州大学, 歯学研究院, 助教 (20452774)

研究分担者 中村 誠司  九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040)
三宅 健介  東京大学, 医科学研究所, 教授 (60229812)
坪井 洋人  筑波大学, 医学医療系, 講師 (80580505)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードシェーグレン症候群 / Toll様受容体 / 自然免疫
研究実績の概要

シェーグレン症候群(SS)の発症や病態形成に関わるTLR 関連分子を網羅的に解析し、バリデーションを行った結果、TLR8 のみmRNA 発現が有意に亢進していた。一般的にTLR8 は、DC、mono/MΦ、およびB細胞に発現するとされ、2量体を形成し、ウイルス由来や自己由来の一本鎖 RNAを認識して、自然免疫反応を引き起こすことが知られている。
そこで、TLR8+ 単球/マクロファージの機能解析を目的に、ヒト単球細胞株(U-937)のTLR8 アゴニスト(R848)で刺激実験を行い、炎症性サイトカインであるTNF-αの産生能を検討した。その結果、アゴニスト刺激をおこなってない場合は、いずれの細胞株ででもTNF-αの産生はほとんど認めなかった。一方、アゴニスト刺激を行った場合では、TLR8 を過剰発現させた細胞株で有意にTNF-αの産生が亢進し、ノックアウトさせた細胞株では産生能は著明に低下した。
また東京大学医科学研究所との共同研究によりすでにヒトTLR7 Tg マウスを作製しており、TLR7 アゴニストによる刺激実験では、血清IgG1(ヒトのIgG4 に相当)の上昇、唾液腺・膵臓・肺のリンパ球浸潤および線維化の亢進を認め、SS の類似疾患であるIgG4 関連疾患の表現型を呈していたため、本研究ではヒトTLR8 Tg マウスの作製を試みたが、TLR8トランスジェニックマウスは致死性であり、モデルマウスとしての利用は困難であった。そのため、SS患者の唾液腺組織を用いてscRNA-seq解析を行い、TLR8の発現細胞とサイトカイン産生を確認した。その結果、TLR8の発現細胞は主にマクロファージであり、TNF-αなどの炎症性サイトカインの産生亢進を認めた。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 7件)

  • [雑誌論文] 2.CD163+ M2 macrophages promote fibrosis in IgG4-related disease via TLR7/IRAK4/NF-κB signaling2022

    • 著者名/発表者名
      Chinju Akira、Moriyama Masafumi、Kakizoe‐Ishiguro Noriko、Chen Hu、Miyahara Yuka、Haque A. S. M. Rafiul、Furusho Katsuhiro、Sakamoto Mizuki、Kai Kazuki、Kibe Kotono、Hatakeyama‐Furukawa Sachiko、Ito‐Ohta Miho、Maehara Takashi、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      Arthritis & Rheumatology

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1002/art.42043

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Orchestration of Immune Cells Contributes to Fibrosis in IgG4-Related Disease2022

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Naoki、Moriyama Masafumi、Maehara Takashi、Chen Hu、Miyahara Yuka、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      Immuno

      巻: 2 ページ: 170~184

    • DOI

      10.3390/immuno2010013

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dental pulp-derived stem cell-conditioned media attenuates secondary Sjogren's syndrome via suppression of inflammatory cytokines in the submandibular glands2021

    • 著者名/発表者名
      Ogata Kenichi、Matsumura-Kawashima Mayu、Moriyama Masafumi、Kawado Tatsuya、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      Regenerative Therapy

      巻: 16 ページ: 73~80

    • DOI

      10.1016/j.reth.2021.01.006

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Secreted factors from dental pulp stem cells improve Sjogren’s syndrome via regulatory T cell-mediated immunosuppression2021

    • 著者名/発表者名
      Matsumura-Kawashima Mayu、Ogata Kenichi、Moriyama Masafumi、Murakami Yuka、Kawado Tatsuya、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      Stem Cell Research & Therapy

      巻: 12 ページ: -

    • DOI

      10.1186/s13287-021-02236-6

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Investigation of IgG4‐positive cells in idiopathic multicentric Castleman disease and validation of the 2020 exclusion criteria for IgG4‐related disease2021

    • 著者名/発表者名
      Nishikori Asami、Nishimura Midori Filiz、Nishimura Yoshito、Notohara Kenji、Satou Akira、Moriyama Masafumi、Nakamura Seiji、Sato Yasuharu
    • 雑誌名

      Pathology International

      巻: 72 ページ: 43~52

    • DOI

      10.1111/pin.13185

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Oral Squamous Cell Carcinoma Contributes to Differentiation of Monocyte-Derived Tumor-Associated Macrophages via PAI-1 and IL-8 Production2021

    • 著者名/発表者名
      Kai Kazuki、Moriyama Masafumi、Haque A. S. M. Rafiul、Hattori Taichi、Chinju Akira、Hu Chen、Kubota Keigo、Miyahara Yuka、Kakizoe-Ishiguro Noriko、Kawano Shintaro、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 ページ: 9475~9475

    • DOI

      10.3390/ijms22179475

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CD4+ and CD8+ cytotoxic T lymphocytes may induce mesenchymal cell apoptosis in IgG4-related disease2021

    • 著者名/発表者名
      Perugino Cory A、Moriyama Masafumi(28人中24番目)、et al.
    • 雑誌名

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      巻: 147 ページ: 368~382

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2020.05.022

    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2022-12-28  

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