癌の微小環境構築に関わるkey regulatorを標的とした新しい癌治療戦略

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H03004
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 川野 真太郎 九州大学, 歯学研究院, 教授 (00398067)
• 研究分担者: 清島 保 九州大学, 歯学研究院, 教授 (20264054) ; 中村 誠司 九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040) ; 松原 良太 九州大学, 歯学研究院, 共同研究員 (60615798)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 口腔扁平上皮癌 / 浸潤 / 転移 / 癌微小環境

研究実績の概要

癌の転移は、癌細胞の浸潤・遊走、免疫監視機構からの逃避、治療抵抗性など複数の過程を経て成立するが、これらは癌細胞と腫瘍微小環境構成細胞との相互作用によって進行することが知られている。浸潤・転移および治療抵抗性などの悪性形質獲得を規定する細胞種や遺伝子の同定には至っておらず、高悪性度難治性癌の発生機序についても不明である。本研究は、悪性形質獲得を規定する腫瘍微小環境の構築に関わる責任遺伝子を特定し、腫瘍細胞が悪性形質を獲得する分子機構を明らかにしようとする新たな試みである。前年度までの研究において、我々は転写因子ΔNp63の発現が口腔扁平上皮癌（OSCC)の浸潤先端部において減弱することにより、以下の現象が生じることを明らかにした。
①PAR1シグナル伝達系が活性化し、OSCC細胞に上皮-間葉転換（EMT)が生じ、遊走・浸潤能が亢進することが明らかとなった。また、遊走の亢進には細胞骨格であるcytokeratin19が深く関与していることが示唆された。②OSCC細胞の浸潤には、ΔNp63の発現減弱を介したWnt5a-Ror2シグナルの活性化が関与していた。③ΔNp63の発現減弱を介したIL-6シグナル伝達系の活性化により、OSCC細胞の治療抵抗性が亢進していた。
さらに、本年度では腫瘍微小環境に存在する腫瘍随伴マクロファージ（TAM）に着目して研究を行なった。その結果、OSCC細胞はIL-8の産生を介して、単球からTAMへの分化を促進することが示された。れらの結果より、腫瘍微小環境構築にΔNp63の発現減弱が深く関与しており、OSCCに対する新規治療法の標的分子になりうることが示された。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Prediction of nodal metastasis based on intraoral sonographic findings of primary lesion in early-stage tongue cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Kawano, Taichi Hattori, Yurie Mikami, Toru Chikui, Toshiyuki Kawazu, Taiki Sakamoto, Yasuyuki Maruse, Shoichi Tanaka, Eiki Hamada, Megumi Hiwatashi, Yurika Shiraishi, Kazunari Oobu, Tamotsu Kiyoshima, and Seiji Nakamura
  • 雑誌名: International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 巻: 52 ページ: 515-523
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2022.08.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protease activated receptor 1 in tumor-microenvironment contributes to nodal metastasis poor prognosis of oral squamous cell carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Taichi Hattori, Shintaro Kawano, Shoichi Tanaka, Taiki Sakamoto, Yuma Hashiguchi, Naoki Kaneko, Yurie Mikami, Masahiko Morioka, Yasuyuki Maruse, Ryoji Kitamura, Eiki Hamada, Megumi Hiwatashi, Kazunari Oobu, Tamotsu Kiyoshima, and Seiji Nakamura
  • 雑誌名: International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 巻: 50 ページ: 163-170
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2020.04.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytokeratin 19 as a marker of highly invasive oral squamous cell carcinoma with metastatic potential. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shoichi Tanaka, Shintaro Kawano, Taichi Hattori, Taiki Sakamoto, Yuma Hashiguchi, Naoki Kaneko, Yurie Mikami, Masahiko Morioka, Yasuyuki Maruse, Ryoji Kitamura, Eiki Hamada, Megumi Hiwatashi, Kazunari Oobu, Tamotsu Kiyoshima, and Seiji Nakamura
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 32 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2019.10.007
  • 査読あり
• [学会発表] 腫瘍微小環境における口腔扁平上皮癌の高度悪性形質獲得機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川野 真太郎
  • 学会等名: 第40回日本口腔腫瘍学会総会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるT cell immunoglobulin mucin 3/Galectin-9の発現に関する研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 白石由梨香，丸瀬靖之，川野真太郎，金子直樹，坂本泰基，橋口有真，田中翔一，服部多市，濱田栄樹，樋渡萌美，大部一成，中村誠司
  • 学会等名: 第40回日本口腔腫瘍学会総会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるDkk1およびDkk3の発現に関する研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 樋渡萌美，坂本泰基，川野真太郎，丸瀬靖之，金子直樹，橋口有真，服部多市，田中翔一，濱田栄樹，白石由梨香，大部一成，中村誠司
  • 学会等名: 第40回日本口腔腫瘍学会総会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌の浸潤・転移におけるcytokeratin19の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中翔一，川野真太郎，丸瀬靖之，坂本泰基，金子直樹，橋口有真，森岡政彦，服部多市，濱田栄樹，樋渡萌美，大部一成，中村誠司
  • 学会等名: 第38回日本口腔腫瘍学会総会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるΔNp63を介したPAR1の発現と機能について (2020)
  • 著者名/発表者名: 服部多市，川野真太郎，金子直樹，坂本泰基，丸瀬靖之，田中翔一，濱田栄樹，樋渡萌美，三善康大，白石由梨香，大部一成，中村誠司
  • 学会等名: 第38回日本口腔腫瘍学会総会