治療抵抗性口腔癌の根絶を目指したIL-6シグナル阻害による革新的放射線療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H03005
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中山 秀樹 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70381001)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 口腔扁平上皮癌 / 放射線耐性 / IL-6

研究実績の概要

口腔扁平上皮癌細胞株（SASとHSC2）を用いて研究を行った。定常状態において、OSCC細胞に対するIL-6/IL-6Rシグナルをブロックすると、STAT3の下流のシグナルを抑制することが確認できた。
In vitroの実験では、コントロール群とトシリズマブ処理群に分けて、放射線（X線6 Gy）照射後の細胞死をclonogenic assay およびmodified high density assayで比較検討を行った。その結果、OSCC細胞に放射線が照射されると、OSCC細胞より細胞外に分泌されたIL-6が放射線照射後の細胞生存にオートクラインに作用している可能性が示唆された。さらに、OSCC細胞とTAMの共培養下での実験結果から、OSCC組織に放射線が照射されると、照射後にTAMより細胞外に分泌されたIL-6がOSCC細胞の生存にパラクラインに作用している可能性が示唆されるが、その影響度はオートクラインのメカニズムよりも弱いものと推測された。
In vivoの実験では、ヌードマウスの背部にOSCC細胞を移植し、トシリズマブ投与下にマウスの背部にX線4 Gy/日ずつ週5回、3週に渡って合計60 Gy照射した。経時的に腫瘍体積を測定し、X線照射後の腫瘍組織を用いて免疫組織化学染色を行った。その結果、トシリズマブの投与によってin vivoでのOSCC細胞の放射線感受性が増強し、その効果はIL-6下流のNrf2とSTAT3の活性の低下によってもたらされていることが考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

In vitroの研究とin vivoの研究をバランスよく行えており、想定内の研究結果が得られているため。

今後の研究の推進方策

実験結果を再確認しつつ、不足分の実験を行っていく。放射線耐性に関わると考えられる特定のシグナル経路を阻害剤によって阻害し、その結果からより効果の高い治療法の創出につなげていく。

研究成果

• [雑誌論文] Enhancement of cancer invasion and growth via the C5a-C5a receptor system: Implications for cancer promotion by autoimmune diseases and association with cervical cancer invasion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoneda M, Imamura R, Nitta H, Taniguchi K, Saito F, Kikuchi K, Ogi H, Tanaka T, Katabuchi H, Nakayama H, Imamura T.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 17 ページ: 913-20
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9715.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating miRNA-1290 as a potential biomarker for response to chemoradiotherapy and prognosis of patients with advanced oral squamous cell carcinoma: A single-center retrospective study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H, Yoshida R, Hirosue A, Kawahara K, Sakata J, Arita H, Yamamoto T, Toya R, Murakami R, Hiraki A, Shinohara M, Ito T, Kuwahara Y, Nakayama H.
  • 雑誌名: Tumour Biol. 巻: 41 ページ: 101042831982685
  • DOI: 10.1177/1010428319826853.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bladder cancer-associated cancer-testis antigen-derived long peptides encompassing both CTL and promiscuous HLA class II-restricted Th cell epitopes induced CD4+ T cells expressing converged T-cell receptor genes in vitro. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuruta M, Ueda S, Yew PY, Fukuda I, Yoshimura S, Kishi H, Hamana H, Yatsuda J, Irie A, Senjyu S, Yuba E, Kamba T, Eto M, Nakayama H, and NishimuraY.
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 7 ページ: e1415687
  • DOI: 10.1080/2162402X.2017.1415687.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor budding as a novel predictor of occult metastasis in cT2N0 tongue squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: akata J, Yamana K, Yoshida R, Matsuoka Y, Kawahara K, Arita H, Nakashima H, Nagata M, Hirosue A, Kawaguchi S, Gohara S, Nagao Y, Hiraki A, Shinohara M, Toya R, Murakami R, Nakayama H.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 76 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2017.12.021.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of CYLD promotes cell invasion via ALK5 stabilization in oral squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinriki S, Jono H, Maeshiro M, Nakamura T, Guo J, Li JD, Ueda M, Yoshida R, Shinohara M, Nakayama H, Matsui H, Ando Y.
  • 雑誌名: J Pathol. 巻: 244 ページ: 367-79
  • DOI: 10.1002/path.5019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the image quality of turbo spin echo- and echo-planar diffusion-weighted images of the oral cavity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirata K, Nakaura T, Okuaki T, Kidoh M, Oda S, Utsunomiya D, Namimoto T, Kitajima M, Nakayama H, Yamashita Y.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 97 ページ: e0447
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000010447.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reliability of MRI-derived depth of invasion of oral tongue cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Shiraishi S, Yoshida R, Sakata J, Yamana K, Hirosue A, Uchiyama Y, Nakayama H, Yamashita Y.
  • 雑誌名: Academic Radiology 巻: pii: S1076-6332 ページ: 30423-9
  • DOI: doi: 10.1016/j.acra.2018.08.021.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Giant cell reparative granuloma of the mandibular condyle: A rare presentation and literature review (2018)
  • 著者名/発表者名: Segami N, Ogi H, Nakayama H, Nojima T.
  • 雑誌名: Oral and Maxillofacial Surgery Cases 巻: 4 ページ: 130-4
  • DOI: 10.1016/j.omsc.2018.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe interstitial pneumonia associated with anti-PD-1 immune checkpoint antibody after talc slurry pleurodesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakata S, Matsuoka Y, Kawahara K, Kakiuchi Y, Takaki A, Hirosue A, Yoshida R, Saeki S, Fujii K, Nakayama H.
  • 雑誌名: Respir Investig. 巻: 56 ページ: 195-8
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2017.11.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucinous adenocarcinoma with signet ring cell features of the sublingual gland: A case report with an immunohistochemical analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagata, M, Kusafuka K, Yoshida R, Kawahara K, Nakagawa Y, Nakamoto M, Shinohara M, Nakayama H.
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 30 ページ: 252-6
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2017.12.008
  • 査読あり
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるトシリズマブの放射線感受性効果の検討(Investigation of the effect of tocilizumab on radiosensitivity in oral squamous cell carcinoma) (2018)
  • 著者名/発表者名: 有田 英生, 吉田 遼司, 松岡 祐一郎, 廣末 晃之, 永田 将士, 川原 健太, 坂田 純基, 中嶋 光, 川口 翔, 郷原 俊輔, 永尾 優果, 山名 啓介, 中山 秀樹
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] IL-6はマウス由来の口腔扁平上皮癌細胞株において、放射線抵抗性に関与する(Interleukin-6 confers radioresistance phenotype on Sq-1979 cells: mouse-derived oral squamous cell carcinoma cell line) (2018)
  • 著者名/発表者名: 山名 啓介, 吉田 遼司, 坂田 純基, 松岡 祐一郎, 川原 健太, 有田 英生, 中嶋 光, 廣末 晃之, 川口 翔, 郷原 俊輔, 永尾 優果, 中山 秀樹
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 抗酸化ストレス調節因子Nrf2は口腔扁平上皮癌の放射線耐性を制御する(Nrf2, anti-oxidative stress-regulatory factor, controls resistance to radiation in oral squamous cell carcinoma)(英語)( (2018)
  • 著者名/発表者名: 松岡 祐一郎, 吉田 遼司, 廣末 晃之, 永田 将士, 川原 健太, 坂田 純基, 有田 英生, 中嶋 光, 平木 昭光, 篠原 正徳, 中山 秀樹
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるIL-6、IL-6Rシグナリングによる放射線感受性効果の有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 有田 英生, 吉田 遼司, 松岡 祐一郎, 廣末 晃之, 永田 将士, 川原 健太, 中嶋 光, 坂田 純基, 郷原 俊輔, 永尾 優果, 川口 翔, 山名 啓介, 中山 秀樹
  • 学会等名: 日本口腔科学会