| 研究課題/領域番号 |
18H03173
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
石井 幸雄 筑波大学, 医学医療系, 教授 (80272194)
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| 研究分担者 |
森島 祐子 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10375511)
松野 洋輔 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30633177)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 老化 / 肺 / 転写因子 / 酸化ストレス / アンチエイジング |
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| 研究実績の概要 |
老化を遅らせることが健康寿命延伸の最も本質かつ有効な方法である。老化のスピードは環境因子に大きく影響される。肺は環境因子に対するファーストラインの防御を司る組織である。従って、肺のストレス消去能と老化のスピードには密接な関係があるものと思われる。Nrf2は酸化ストレスなどの環境因子で活性化され、抗酸化遺伝子や抗炎症遺伝子など生体防御に関わる遺伝子群を統一的に誘導することで、細胞レベルのストレス消去の基幹をなす転写因子である。Nrf2の発現低下や機能不全を有する個体では慢性的なストレスにさらされ、老化スピードが増加することが予想される。本年度研究ではNrf2を欠損するマウスを用い、通常環境における老化スピードや臓器の老化の程度を評価した。清浄空気曝露、標準飼料摂食下に飼育したNrf2欠損マウスは、80週齢までの時点で同系の野生型マウスと比較して死亡率に差を認めなかった。主要臓器の老化関連βガラクトシダーゼ、p16INK4aの発現は経時的に増加傾向を認めたものの、Nrf2欠損マウスと野生型マウスとの間での差異は認めなかった。Nrf2は誘導型のストレス防御システムであり、今回用いた飼育環境下では老化スピードに及ぼすNrf2活性化の影響は限定的であるものと考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究ではNrf2、特に肺で活性化されたNrf2の老化に及ぼす影響を明らかにすることを目的の１つとしている。Nrf2の影響について、始めに非ストレス下、続いてストレス環境下で調べる予定であり、当該年度に非ストレス下の解析を行い得たため上記評価とした。
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| 今後の研究の推進方策 |
Nrf2の働きは当初考えられたような単純なものでなく、慢性刺激によるNrf2の持続的活性化はFGFなどの細胞増殖因子の高発現、Wnt/βカテニンシグナルの増強、幹細胞の枯渇などをもたらし、老化に促進的に作用することも考えられる。次年度はNrf2を活性化させたモデルを用いて、老化に及ぼす影響を明らかにする予定である。Nrf2欠損マウス、および同系の野生型マウスにNrf2の誘導的活性化化合物として、スルフォラファン（ブロッコリー）、オルソプラツ（紫キャベツ）、カルノシン酸（ローズマリー）を餌に混合し投与する。各マウスの生存率、中間寿命を測定するとともに、肺のNrf2活性化の程度を経時的に確認する。さらに各マウスに酸化ストレス刺激としてタバコ煙を曝露し、同様に生存率、中間寿命を測定する。肺組織、および血液、尿における酸化ストレス、抗酸化力の程度を経時的に測定する。生存率や主要臓器の老化マーカーとNrf活性化を各マウスで解析比較することで、Nrf2誘導的活性化の老化に及ぼす影響を評価する。
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