脂肪酸組成制御による２型糖尿病発症抑制の分子基盤の解明と予防・治療への応用

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H03189
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70400679)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: インスリン感受性 / セラミド

研究実績の概要

肝臓特異的Elovl6欠損（LKO）マウスを用いて、エネルギー代謝における肝臓のElovl6の役割とその分子機序を解析した。高ショ糖食（HSD）の給餌により、コントロールマウスに比べてLKOマウスでは血糖値の低下およびインスリン感受性の亢進が認められた。このインスリン感受性の亢進は肝臓で認められ、インスリン刺激による肝臓のAktのリン酸化は、コントロールマウスに比べてLKOマウスで有意に上昇した。網羅的遺伝子発現解析から、LKOマウスで発現が低下する遺伝子としてPnpla3を見出した。アデノウイルスを用いてPnpla3をLKOマウスの肝臓に補充すると、HSDによるLKOマウスのインスリン感受性の亢進がキャンセルされた。肝臓の脂質メタボローム解析により、Elovl6の欠損およびPnpla3の補充により変化し、インスリン感受性と相関する脂質としてceramide(d18:1/C18:0)を見出した。Ceramide(d18:1/C18:0)をヒト肝癌由来細胞株HepG2細胞にふりかけると、インスリン刺激にともなうAktのリン酸化が減弱した。HepG2細胞において、ceramide(d18:1/C18:0)はPP2Aの内因性阻害因子SET/I2PP2Aに結合してSET/I2PP2Aを PP2Aから解離させ、PP2Aを活性化させることにより、Aktの脱リン酸化を亢進し、インスリン感受性を減弱させることが明らかとなった。以上の結果より、肝臓において、Elovl6はセラミドの側鎖長を制御することにより、インスリン感受性を制御することが明らかとなった。本研究により見出されたElovl6のスフィンゴ脂質代謝を介したインスリン感受性の制御メカニズムのさらなる解析が、インスリン抵抗性の分子機構の解明や生活習慣病の新規治療法の開発につながると期待される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肝臓のインスリン感受性におけるElovl6の役割を解明し、学術論文として発表した。膵β細胞特異的Elovl6欠損マウスの解析も進んでいる。

今後の研究の推進方策

肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓をサンプルとし、さらに網羅性の高い脂質メタボローム解析を行った結果、Elovl6の欠損が大きく影響する脂質クラスが新たに明らかとなった。今後、Elovl6によるこれら脂質クラスの脂肪酸分子種の変化が影響をおよぼすオルガネラの機能を解析する。また、膵β細胞特異的Elovl6欠損マウスと糖尿病モデルマウスとの交配動物の解析により、糖尿病の発症における膵β細胞のElovl6の意義を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] A new perspective on type 2 diabetes, dyslipidemia, and non-alcoholic fatty liver disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/jdi.13258.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CREBH Improves Diet-Induced Obesity, Insulin Resistance, and Metabolic Disturbances by FGF21-Dependent and FGF21-Independent Mechanisms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoh A, Han SI, Araki M, Nakagawa Y, Ohno H, Mizunoe Y, Kumagai K, Murayama Y, Osaki Y, Iwasaki H, Sekiya M, Konishi M, Itoh N, Matsuzaka T, Sone H, Shimano H.
  • 雑誌名: iScience. 巻: 23(3) ページ: 100930.
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.100930.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptional co-repressor CtBP2 orchestrates epithelial-mesenchymal transition through a novel transcriptional holocomplex with OCT1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ma Y, Sekiya M, Kainoh K, Matsuda T, Iwasaki H, Osaki Y, Sugano Y, Suzuki H, Takeuchi Y, Miyamoto T, Yahagi N, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 523(2) ページ: 354-360.
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.070.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte ELOVL Fatty Acid Elongase 6 Determines Ceramide Acyl-Chain Length and Hepatic Insulin Sensitivity in Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T, Kuba M, Koyasu S, Yamamoto Y, Motomura K, Arulmozhiraja S, Ohno H, Sharma R, Shimura T, Okajima Y, Han SI, Aita Y, Mizunoe Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sone H, Takeuchi Y, Yahagi N, Miyamoto T, Sekiya M, Nakagawa Y, Ema M, Takahashi S, Tokiwa H, Shimano H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1002/hep.30953.
  • 査読あり
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6は肝臓においてセラミドの脂肪酸鎖長と インスリン感受性を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、久芳素子、小安さおり、大野博、島野 仁
  • 学会等名: 第14回スフィンゴテラピー研究会
• [学会発表] Hepatocyte-specific deletion of Elovl6 enhances hepatic insulin sensitivity through suppression of C18:0-ceramide production (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matsuzaka, Kaori Motomura, Hiroshi Ohno, Rahul Sharma, Takuya Shimura, Yuta Yamamoto, Sundaram Arulmozhiraja, Takafumi Miyamoto, Motohiro Sekiya, Yoshimi Nakagawa, Akio Hayashi, Hiroaki Tokiwa, Hitoshi Shimano
  • 学会等名: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids (ICBL)
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による肝臓インスリン感受性制御機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松坂 賢、林 昭夫、島野 仁
  • 学会等名: 第61回 日本脂質生化学会
• [学会発表] Octacosanol prevents HFD-induced obesity by activating energy expenditure and thermogenesis in brown and beige fats (2019)
  • 著者名/発表者名: Sharma R, Matsuzaka T, Kaushik MK, Yahagi N, Miyamoto T, Sekiya M, Nakagawa Y, Shimano H.
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [備考] 筑波大学 医学医療系 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考] 筑波大学 医学医療系 松坂研究室
  • URL: http://matsuzakalab-tsukuba.org/
• [備考] 筑波大学 トランスボーダー医学研究センター
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/tmrc/index.html