| 研究実績の概要 |
本研究では、ステアリン酸（C18:0）への伸長を触媒する酵素Elovl6のコンディショナルノックアウトマウスを用いて、肝臓および膵β細胞におけるElovl6の生理的意義とインスリン感受性、インスリン分泌能における役割を分子レベルで明らかにし、脂肪酸の質の制御による２型糖尿病の新規予防法・治療法の開発に資する知見を得ることを目標とした。
昨年度までに、Elovl6の肝臓における役割を明らかにするために肝臓特異的Elovl6欠損（LKO）マウスを作製し、肝臓におけるElovl6の欠損はC18:0-セラミドを減少させることにより脂肪肝にともなうインスリン抵抗性を改善することを報告した（Hepatology 71(5):1609, 2020.）。さらに、肥満モデル動物であるob/obマウスと肝臓特異的Elovl6欠損マウスのダブルミュータントマウス（ob/ob-LKO）の肝臓をサンプルにリピドミクス解析を実施し、ob/obマウスに比べてob/ob-LKOマウスの肝臓ではミトコンドリア固有のリン脂質であるカルジオリピンが顕著に増加していることを新たに発見した。さらに、ob/ob-LKOマウスの肝臓ではミトコンドリアの形態と機能が改善することを明らかにした。
また、膵β細胞特異的Elovl6欠損マウス（βKOマウス）の解析により、標準食または高脂肪食の給餌ではコントロールマウスとβKOマウスの血糖コントロールやインスリン分泌能、膵ラ氏島の形態に差は認められないが、2型糖尿病モデルdb/dbマウスとβKOマウスのダブルミュータント（db/db-βKOマウス）は、db/dbマウスに比べて血中インスリン値が増加し、血糖値、HbA1c値が低下した。この変化と一致して、db/db-βKOマウスでは膵β細胞量の増大とラ氏島の大きさおよび数の増加が認められた。このようなdb/db-βKOマウスの表現型はdb/db-KOマウスの表現型と同様であることから、Elovl6の欠損による2型糖尿病の改善には膵β細胞のElovl6の阻害が重要であると考えられる。
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