| 研究課題/領域番号 |
18H03191
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| 研究機関 | 香川大学 |
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研究代表者 |
西山 成 香川大学, 医学部, 教授 (10325334)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 腎臓病 / 老化 / サルコペニア |
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| 研究実績の概要 |
高齢化に伴って慢性腎臓病(Chronic Kidney Disease: CKD)の患者数が世界規模で増加しているが、CKD患者では筋肉量が劇的に低下してサルコペニアなどを生じ、それが生存率に密接に関与することが明らかとなってきた。これに対して最近、申請者は食塩を過剰摂取した場合には、体液量の恒常性を維持するために筋肉の蛋白質分解（筋肉量の減少）を介した肝臓での尿素・内因性の産生（異化）を生じることを発見し、「腎肝筋ネットワーク」と名付けている(J. Clin. Invest. 2017)。
一方で、本研究のこれまでの検討において、このような状態は、腎機能が低下した際にも同様に生じていることが示されている。すなわち、CKDモデル動物で腎臓での尿濃縮障害が生じて体液の喪失が生じる場合、筋肉が自身を分解して浸透圧物質である尿素を産生し、腎臓に尿素を蓄積させ、水分を再吸収することによって体液バランスを保つシステムが働いていると考えられる予備データを得た。これらの研究結果により、申請者らは腎障害の早期から相対的な食塩過剰状態になっており、尿素と体液の喪失に対応するために、筋肉が尿素産生を亢進させるのではないかと考えている。
このように腎臓病のような老化によって生じる身体の反応と全身の代謝の変化の関係を解明することが、生体老化に対する新しい予防・治療法の開発につながると考えられ、本研究の最終期間である2021年度内に詳細なメカニズムを明らかとすることを目的とする。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
① 腎性貧血CKDモデルマウスにおける体内代謝変化の評価：腎性貧血CKDマウスでは、腎機能の低下に伴い筋肉低下を生じたが、肝臓での尿素産生酵素であるアルギナーゼ増加を伴っていた（肝腎筋ネットワークの発動）。さらに、SGLT2阻害薬による影響についても併せて示された(J Diabetes Investig. 2020)。
② 5/6腎摘CKDモデルラットにおける体内代謝変化の評価：5/6腎摘ラットにおいて体内代謝変化を評価した。CKDラットでは皮膚や骨でのナトリウム蓄積が増加しており、尿濃縮の低下を伴う尿量増大と筋肉低下が生じた。また、詳細なメタボローム解析も終了し、実際に肝腎筋ネットワークが発動されていることが確認できた(Acta Physiol (Oxf). 2021)。
③ Dahl 食塩感受性高血圧 (DSS) ラットでの検討：DSS ラットに高食塩を摂取させると、筋肉量低下、高血圧、アルブミン尿の発症に腎交感神経系の活性化が伴っていた。これらの変化には、肝腎筋ネットワーク発動の欠如が伴っていた (Hypertens Res 2020)。
④ メカニズム解析-1：腎交感神経の関与：腎交感神経切除を施したマウスでの検証により、腎交感神経が何らかのメカニズムによって、高食塩摂取に伴う肝臓でのカタボリズムを制御していることが示唆された（2019年日本腎臓学会発表・2020年心血管内分泌代謝学会発表）。
⑤ メカニズム解析-2：肝臓交感神経の関与：肝臓の交感神経切除を施したマウスにおいては、食塩負荷によって生じる肝臓のアルギナーゼ活性や尿素産生に有意な影響を与えなかった。すなわち、腎交感神経は高食塩摂取に伴う肝臓でのカタボリズムを制御しているが、中枢を介した肝臓交感神経の活性化によるものではないことが示唆された（2019年米国心臓財団にて発表）。
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| 今後の研究の推進方策 |
最終年度においては、それぞれ進めているプロトコールについて、下記のように進めていく予定である。
① 腎性貧血CKDモデルマウスにおける体内代謝変化の評価：2020年度に引き続き、骨そのものと骨髄に分けた検討を実施し、詳細な病態生理を明らかとする。また、2020年度JAXAマウスサンプル シェアテーマに採択されたので、宇宙空間で飼育したマウスの皮膚や骨の検討も併せて実施する。
② 5/6腎摘CKDモデルラットにおける体内代謝変化の評価： こちらについては、すべての解析が完了したので、本年度は追加の実験を行わない。
③ Dahl 食塩感受性高血圧 (DSS) ラットで生じるCKDのモデルでの検討：2020年度に引き続き、腎臓の交感神経切除による長期生存率などの検討を実施し、より詳細な病態生理を明らかにしていく。また、骨格筋、皮膚、骨のナトリウムの含有量について、各群で比較検討を実施する。
④ メカニズム解析-1（腎交感神経の関与）：2020年度に引き続き、腎臓の交感神経切除による長期生存率などの検討を実施し、皮膚、骨、筋肉におけるナトリウムの分布の変化について評価し、高食塩投与でも肝腎筋ネットワークの発動しない場合の生体での体液調節の詳細について検討を進める。
⑤ メカニズム解析-2（肝臓交感神経の関与）：肝臓交感神経の除神経がうまく実施できていない可能性があるため、2020年度に引き続き、再度確証データを得る。
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