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2019 年度 実績報告書

誘発変異頻度を規定する損傷トレランス経路の時空間的制御の分子基盤の確立

研究課題

研究課題/領域番号 18H03371
研究機関名古屋大学

研究代表者

増田 雄司  名古屋大学, 医学系研究科(環医), 准教授 (30273866)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2022-03-31
キーワード損傷トレランス / 変異
研究実績の概要

放射線や環境変異原によって引き起こされる重要な生物影響の一つは変異の誘発であり、 その分子機構の解明は当該研究分野の重要課題である。誘発変異の主要な原因となる損傷トレランス機構は、損傷のあるゲノムDNAの複製を、損傷を除去することなく完了する分子機構であり、 二つのサブ経路「忠実度の低い損傷乗り越えDNAポリメラーゼを介したTranslesion DNA synthes is(TLS)」と 「忠実度の高いDNAポリメラーゼ を介したTemplate switch (TS)」が存在し、DNA複製の補助因子であるPCNAのユビキチン化によって制御される。損傷部位でのTLSまたはTSへの振り分けは、変異誘発リスクに直結し、遺伝的安定性の維持に極めて重要である。本研究では、ユビキチン化PCNAを標的とする様々な因子の機能解析を通してTLSとTSの振り分けメカニズムを明らかにすることで、変異誘発のリスクを最適化する分子機構の解明を目指している。
本研究は、次の三つの課題、1) ポリユビキチン化PCNAと相互作用する新規なTS制御因子の解析、 2) ポリユビキチン化PCNAの脱ユビキチン酵素の同定と機能解析、3) PCNAのポリユビキチン化酵素、HLTFによるPCNAのポリユビキチン化の時空間的制御機構の解析、に焦点をしぼり研究 を推進している。本年度はそれぞれの課題について次の通り研究を行った。
1) ポリユビキチン化PCNAと相互作用する新規制御因子、PPIF破壊細胞の解析を行った。2) 前年度に引き続き、HeLa細胞の抽出液中に見出されたポリユビキチン化PCNAの脱ユビキチン酵素活性の精製を進めた。3) DNA損傷を与える薬剤で処理した細胞の各細胞周期におけるHLTFの動態を解析した。また、前年度に樹立したHLTF破壊細胞株の薬剤感受性について検討した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究成果の一部を論文に纏め発表した。

今後の研究の推進方策

計画通りに研究を推進する。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2019 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (4件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Stepwise multipolyubiquitination of p53 by the E6AP-E6 ubiquitin ligase complex2019

    • 著者名/発表者名
      Masuda Yuji、Saeki Yasushi、Arai Naoko、Kawai Hidehiko、Kukimoto Iwao、Tanaka Keiji、Masutani Chikahide
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 294 ページ: 14860~14875

    • DOI

      10.1074/jbc.RA119.008374

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Spatiotemporal regulation of PCNA ubiquitination in damage tolerance pathways2019

    • 著者名/発表者名
      Masuda Yuji、Masutani Chikahide
    • 雑誌名

      Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology

      巻: 54 ページ: 418~442

    • DOI

      10.1080/10409238.2019.1687420

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ヒトUSP7によるユビキチン化PCNAの脱ユビキチン反応の特性2019

    • 著者名/発表者名
      増田雄司、 益谷央豪
    • 学会等名
      変異機構研究会・第31回夏の学校
  • [学会発表] ヒトUSP7によるユビキチン化PCNAの脱ユビキチン活性2019

    • 著者名/発表者名
      増田雄司、 益谷央豪
    • 学会等名
      日本遺伝学会91回大会
  • [学会発表] PCNAによるヒトDNAポリメラーゼηの活性促進2019

    • 著者名/発表者名
      増田雄司、 益谷央豪
    • 学会等名
      第25回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
  • [学会発表] ヒトPCNAのユビキチンリガーゼHLTFの制御機構2019

    • 著者名/発表者名
      増田雄司、益谷央豪
    • 学会等名
      日本放射線影響学会第62回大会
  • [備考] 名古屋大学環境医学研究所

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp

  • [備考] 名古屋大学環境医学研究所ゲノム動態制御分野

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/genome/home.html

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公開日: 2021-01-27  

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