プロテオーム解析によるDNA損傷応答システムの破綻により生じる疾患発症因子の同定

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H03372
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 岡 泰由 名古屋大学, 環境医学研究所, 講師 (60762383)
• 研究分担者: 荻 朋男 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80508317)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: DNA損傷応答システム / ゲノム不安定性 / 遺伝性疾患 / プロテオーム解析 / 疾患ゲノム解析

研究実績の概要

DNA損傷応答 (DNA damage response, DDR)システムの破綻によって、ヒトでは様々な病態を示す遺伝性疾患を発症することが知られているが、依然として疾患発症原因が不明なものが多く残されている。昨今の大規模ゲノム解析研究から、健常人のゲノムにも数多くの遺伝子変異が存在することが明らかになってきた。エクソーム解析を行ったとしても、疾患原因遺伝子変異の絞り込みが困難なため、確定診断に至るのはおよそ30%程度といわれている。本研究の目的は、ゲノム解析結果とプロテオーム解析データを統合することで、ゲノム解析のみでは候補遺伝子を絞り込むことができなかった、DDRシステムの破綻によって発症した遺伝性疾患の発症因子を特定し、DDRシステムと多様な疾患病態を示す遺伝性疾患との関連性を明らかにすることである。
エクソーム解析のみでは候補遺伝子変異の絞り込みには至らなかった、DDRシステムの破綻によって発症することが知られているゼッケル症候群疑いと診断された患者由来の不死化血球系細胞について、プロテオーム解析を実施した。その結果、患者細胞内でRNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C蛋白質の発現量が、健常人と比較して著しく減少していた。また、定量PCRを行った結果、RNASEH2BのmRNAレベルが低下していることが明らかになった。全ゲノム解析を実施した結果、イントロン深部にマイナーアレル頻度が極めて低い希少変異を同定し、その領域を含んだ異常スプライシング産物が患者細胞特異的に合成されていることを見出した。さらに、患者細胞では、既知のRNASEH2B変異により発症したAicardi-Goutieres症候群患者細胞と比較して、リボヌクレアーゼ活性が低下していることが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor Tofogliflozin prevents the progression of nonalcoholic steatohepatitis?associated liver tumors in a novel murine model (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Naoki、Tanaka Miyako、Ochi Kozue、Watanabe Akiko、Ono Kenji、Sawada Makoto、Ogi Tomoo、Itoh Michiko、Ito Ayaka、Shiraki Yukihiro、Enomoto Atsushi、Ishigami Masatoshi、Fujishiro Mitsuhiro、Ogawa Yoshihiro、Suganami Takayoshi
  • 雑誌名: Biomedicine & Pharmacotherapy 巻: 140 ページ: 111738～111738
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dealing with transcription-blocking DNA damage: Repair mechanisms, RNA polymerase II processing and human disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Jia Nan、Guo Chaowan、Nakazawa Yuka、van den Heuvel Diana、Luijsterburg Martijn S.、Ogi Tomoo
  • 雑誌名: DNA Repair 巻: 106 ページ: 103192～103192
  • DOI: 10.1016/j.dnarep.2021.103192
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ELOF1 is a transcription-coupled DNA repair factor that directs RNA polymerase II ubiquitylation (2021)
  • 著者名/発表者名: van der Weegen Yana、(著者19人)、Ogi Tomoo、Wolthuis Rob M. F.、Luijsterburg Martijn S.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 23 ページ: 595～607
  • DOI: 10.1038/s41556-021-00688-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hereditary Mucoepithelial Dysplasia and Autosomal-Dominant IFAP Syndrome Is a Clinical Spectrum Due to SREBF1 Variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Murase Chiaki、Takeichi Takuya、Nomura Toshifumi、Ogi Tomoo、Akiyama Masashi
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 141 ページ: 1596～1598
  • DOI: 10.1016/j.jid.2020.09.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predominant cellular mitochondrial dysfunction in the TOP3A gene-caused Bloom syndrome-like disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Jiang Wenjun、Jia Nan、Guo Chaowan、Wen Juan、Wu Lingqian、Ogi Tomoo、Zhang Huiwen
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1867 ページ: 166106～166106
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2021.166106
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription-Coupled DNA Repair: From Mechanism to Human Disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: van den Heuvel Diana、van der Weegen Yana、Boer Daphne E.C.、Ogi Tomoo、Luijsterburg Martijn S.
  • 雑誌名: Trends in Cell Biology 巻: 31 ページ: 359～371
  • DOI: 10.1016/j.tcb.2021.02.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Extensive Multiple Organ Involvement in VEXAS Syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Noriyuki、Takeichi Takuya、Nishida Tetsuya、Sato Juichi、Takahashi Yasuhiro、Yamamura Masahiro、Ogi Tomoo、Akiyama Masashi
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 73 ページ: 1896～1897
  • DOI: 10.1002/art.41775
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel missense variant in CUL3 shows altered binding ability to BTB-adaptor proteins leading to diverse phenotypes of CUL3-related disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato Kohji、Miya Fuyuki、Oka Yasuyoshi、Mizuno Seiji、Saitoh Shinji
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 66 ページ: 491～498
  • DOI: 10.1038/s10038-020-00868-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expanding the phenotype of biallelic loss‐of‐function variants in the <scp> <i>NSUN2</i> </scp> gene: Description of four individuals with juvenile cataract, chronic nephritis, or brain anomaly as novel complications (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato Kohji、Mizuno Seiji、Morton Jenny、Toyama Miho、Hara Yuichiro、Wasmer Evangeline、Lehmann Alan、Ogi Tomoo
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 185 ページ: 282～285
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61927
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Digenic mutations in <i>ALDH2</i> and <i>ADH5</i> impair formaldehyde clearance and cause a multisystem disorder, AMeD syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Oka Yasuyoshi、(著者39人)、Ogi Tomoo
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 ページ: 1～14
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd7197
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Topoisomerase I-driven repair of UV-induced damage in NER-deficient cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Saha Liton Kumar、Wakasugi Mitsuo、Akter Salma、Prasad Rajendra、Wilson Samuel H.、Shimizu Naoto、Sasanuma Hiroyuki、Huang Shar-yin Naomi、Agama Keli、Pommier Yves、Matsunaga Tsukasa、Hirota Kouji、Iwai Shigenori、Nakazawa Yuka、Ogi Tomoo、Takeda Shunichi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 ページ: 14412～14420
  • DOI: 10.1073/pnas.1920165117
  • 査読あり
• [学会発表] プロテオーム解析を用いたDNA損傷応答機構の破綻により発症する遺伝性疾患の分子病態解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡泰由、荻朋男
  • 学会等名: 日本放射線影響学会
  • 招待講演
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所HP
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/index.html
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所 発生遺伝分野HP
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/genetics/index.html
• [産業財産権] 造血不全、発育遅滞、高発がん性、精神機能障害のモデル動物 (2020)
  • 発明者名: 荻朋男、岡泰由
  • 権利者名: 荻朋男、岡泰由
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2020-166756