| 研究課題/領域番号 |
18H03378
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分63020:放射線影響関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立がん研究センター |
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研究代表者 |
塩谷 文章 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (10627665)
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| 研究分担者 |
足立 淳 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, プロジェクトリーダー (20437255)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | ATR / DNA replication stress / genome instability / KRAS / Lung cancer |
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| 研究成果の概要 |
本研究は、ATRがDNA複製ストレス耐性と変異型KRASG12Vによる肺上皮細胞のがん悪性化形質獲得に重要な役割を担うことを明らかにした。ATRの発現が増加している場合、変異型KRASG12V誘発急性・慢性DNA複製ストレス下で遅くなった複製フォーク進行は、複製フォークの調節モジュールとして機能するDNA複製ストレス耐性候補因子のATRキナーゼ依存的制御により抑制されず、複製を完了する。これらのメカニズムは、細胞の生存を維持するが、同時に細胞の悪性化につながるゲノムの不安定性を促進する。これらの知見から、変異KRAS肺がん患者に対するATR阻害剤を用いた新規治療法の開発が期待される。
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| 自由記述の分野 |
分子細胞生物学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究によって得られた、ATR制御する変異型KRASG12V によるDNA複製ストレス耐性による細胞生存とゲノム不安定性を伴う肺上皮細胞のがん悪性化形質獲得機構は、非遺伝性がんにおけるDNA修復因子の変異によらない高頻度ながんゲノム不安定性が、ATR依存的なDNA複製ストレス抵抗性によってもたらされることを示し、ATRの腫瘍促進因子としての学術的意義を明らかとした。またこの成果は変異型KRAS肺がん患者におけるATRシグナル経路を標的とする新規抗がん治療の開発に貢献することが期待される。
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