TTC39B標的RNA医薬搭載肝特異的バイオナノカプセルによる脂肪肝炎治療薬開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H03532
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 小関 正博 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10467582)
• 研究分担者: 黒田 俊一 大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (60263406)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 核酸医薬 / PCSK9 / バイオナノカプセル / 脂肪肝炎 / 肝特異的 / 肥満マウス / ７ケトコレステロール

研究実績の概要

申請者は、endonuclease耐性が高くなる独自のたんぱく修飾をした核酸作成技術をもつA社と共同研究契約を結び、LDL受容体の発現調節に関与しているPCSK9に対して、マウスのヒトで保存されている配列を選択しRNAiを作成した。前年度に引き続き、Hepa1-6などの細胞株にて、ナノキャリアとRNAiの配合条件の最適化を行った。野生型C57Bl/6マウスに対する投与実験では、一部興味深いデータが得られたが、粒子のサイズの不均一に起因すると思われる塞栓症を来すことがあり、引き続き条件の最適化を行っている。
一方、ライフスタイルに起因した新しい脂肪肝炎の作成に取り組み、食事性酸化コレステロールである、7-ketocholesterol（7KC）に着目し、7KCが、肥満/糖尿病モデルマウスで、ミトコンドリア活性の低下、オートファジーメカニズムの変調、炎症性サイトカインの発現増加を介して、脂肪蓄積、炎症細胞浸潤を増悪し、脂肪肝炎を増悪させることを見出し、論文化した（Frontier in Endocrinology 2020）。本脂肪肝炎モデルは、これまでのメチオニン・コリン欠乏食負荷（MCD）による脂肪肝炎と比較して、よりヒトの脂肪肝炎の組織像に近い所見がえられており、今後の核酸医薬の試験に有用であると考えられる。
その他、日本動脈硬化学会作成の動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版に非アルコール性脂肪性肝疾患と心血管疾患を追加することを検討することになり、システマティックレビューを行った。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Dietary Oxysterol, 7-Ketocholesterol Accelerates Hepatic Lipid Accumulation and Macrophage Infiltration in Obese Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Chang Jiuyang、Koseki Masahiro、Saga Ayami、Kanno Kotaro、Higo Tomoaki、Okuzaki Daisuke、Okada Takeshi、Inui Hiroyasu、Tanaka Katsunao、Asaji Masumi、Zhu Yinghong、Kamada Yoshihiro、Ono Masafumi、Saibara Toshiji、Ichi Ikuyo、Ohama Tohru、Nishida Makoto、Yamashita Shizuya、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 11 ページ: 1-11
  • DOI: 10.3389/fendo.2020.614692
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FIB-4 First in the Diagnostic Algorithm of Metabolic-Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease in the Era of the Global Metabodemic (2021)
  • 著者名/発表者名: Sumida Yoshio、Yoneda Masashi、Tokushige Katsutoshi、Kawanaka Miwa、Fujii Hideki、Yoneda Masato、Imajo Kento、Takahashi Hirokazu、Eguchi Yuichiro、Koseki Masahiro、Yoshida Yuichi、Kawaguchi Takumi、Kamada Yoshihiro、Okanoue Takeshi、Nakajima Atsushi、Japan Study Group of NAFLD
  • 雑誌名: Life 巻: 11 ページ: 143～143
  • DOI: 10.3390/life11020143
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Resuscitated Case of Acute Myocardial Infarction with both Familial Hypercholesterolemia Phenotype Caused by Possibly Oligogenic Variants of the <i>PCSK9</i> and <i>ABCG5</i> Genes and Type I CD36 Deficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Ryo、Furuhashi Masato、Hori Mika、Ogura Masatsune、Harada-Shiba Mariko、Okada Takeshi、Koseki Masahiro、Kujiraoka Takeshi、Hattori Hiroaki、Ito Ryosuke、Muranaka Atsuko、Kokubu Nobuaki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 28 ページ: -
  • DOI: 10.5551/jat.58909
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Marked effects of novel selective peroxisome proliferator-activated receptor α modulator, pemafibrate in severe hypertriglyceridemia: preliminary report (2020)
  • 著者名/発表者名: Iitake Chie、Masuda Daisaku、Koseki Masahiro、Yamashita Shizuya
  • 雑誌名: Cardiovascular Diabetology 巻: 19 ページ: 201-206
  • DOI: 10.1186/s12933-020-01172-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development and Clinical Application of an Enzyme-Linked Immunosorbent Assay for Oxidized High-Density Lipoprotein (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada Takeshi、Sumida Mizuki、Ohama Tohru、Katayama Yuki、Saga Ayami、Inui Hiroyasu、Kanno Kotaro、Masuda Daisaku、Koseki Masahiro、Nishida Makoto、Sakata Yasushi、Yamashita Shizuya
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 27 ページ: -
  • DOI: 10.5551/jat.56887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progesterone receptor membrane associated component 1 enhances obesity progression in mice by facilitating lipid accumulation in adipocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Furuhata Ryogo、Kabe Yasuaki、Kanai Ayaka、Sugiura Yuki、Tsugawa Hitoshi、Sugiyama Eiji、Hirai Miwa、Yamamoto Takehiro、Koike Ikko、Yoshikawa Noritada、Tanaka Hirotoshi、Koseki Masahiro、Nakae Jun、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Suematsu Makoto
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 ページ: 479-492
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01202-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Raal Frederick J.、Rosenson Robert S.、Reeskamp Laurens F.、Hovingh G. Kees、Kastelein John J.P.、Rubba Paolo、Ali Shazia、Banerjee Poulabi、Chan Kuo-Chen、Gipe Daniel A.、Khilla Nagwa、Pordy Robert、Weinreich David M.、Yancopoulos George D.、Zhang Yi、Gaudet Daniel
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 383 ページ: 711～720
  • DOI: 10.1056/NEJMoa2004215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Mac-2 Binding Protein Levels Associate with Metabolic Parameters and Predict Liver Fibrosis Progression in Subjects with Fatty Liver Disease: A 7-Year Longitudinal Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamada Yoshihiro、Morishita Koichi、Koseki Masahiro、Nishida Mayu、Asuka Tatsuya、Naito Yukiko、Yamada Makoto、Takamatsu Shinji、Sakata Yasushi、Takehara Tetsuo、Miyoshi Eiji
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 12 ページ: 1770～1770
  • DOI: 10.3390/nu12061770
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of core fucosylation reduces low-density lipoprotein receptor expression in hepatocytes by inducing PCSK9 production (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamada Yoshihiro、Yamamoto Akiko、Fujiyoshi Anna、Koseki Masahiro、Morishita Koichi、Asuka Tatsuya、Takamatsu Shinji、Sakata Yasushi、Takehara Tetsuo、Taniguchi Naoyuki、Miyoshi Eiji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 527 ページ: 682～688
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antidiabetic Therapy in the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sumida Yoshio、Yoneda Masashi、Tokushige Katsutoshi、Kawanaka Miwa、Fujii Hideki、Yoneda Masato、Imajo Kento、Takahashi Hirokazu、Eguchi Yuichiro、Koseki Masahiro、Yoshida Yuichi、Kawaguchi Takumi、Kamada Yoshihiro、Okanoue Takeshi、Nakajima Atsushi、Japan Study Group of NAFLD
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 1907～1907
  • DOI: 10.3390/ijms21061907
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Cardiac inflammation and dysfunction were accompanied with cholesterol-dominant steatohepatitis induced by atherogenic-diet (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanno K, Koseki M, Sakata Y
  • 学会等名: Cardiovascular and Metabolic Week 2020
  • 国際学会
• [学会発表] High Fat Diet Containing 7-Ketocholesterol Induces Steatohepatitis and Cardiac Inflammation in STZ-Induced Diabetic Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Koseki、Juyang Chang、Kotaro Kanno、Ayami Saga、Hiroyasu Inui、Takeshi Okada、Shigeyoshi Saito、Tomoaki Higo、Seiko Ide、Katsunao Tanaka、Yinghong Zhu、Toru Ohhama、Makoto Nishida、Shizuya Yamashita、Yasushi Sakata
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Progranulin Deficiency Leads to Enhanced Age-related Cardiac Hypertrophy through Complement C1q-induced Beta-catenin Activation (2021)
  • 著者名/発表者名: Yinghong Zhu、Toru Ohama、Katsunao Tanaka、Kotaro Kanno、Jiuyang Chang、Hiroyasu Inui、Takeshi Okada、Masahiro Koseki、Makoto Nishida、Shizuya Yamashita、Yasushi Sakata
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] A dietary oxysterol, 7-ketocholesterol, exacerbates imiquimod-induced psoriasis-like dermatitis in steatohepatitis mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Saga A, Koseki M, Kanno K, Chang J, Asaji M, Okada T, Inui H, Zhu Y, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会 第45回年次学術大会・総会
• [学会発表] Pemafibrate Suppresses Liver Inflammation Caused by Atherogenic Diet and Improves Cardiac Function. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno K, Koseki M, Saga A, Chang J, Okada T, Inui H, Asaji M, Zhu Y, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Targeted Exon Sequencing of Lipid-Related Genes in Patients with Clinically Diagnosed Familial Hypercholesterolemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Koseki M, Nishida M, Tanaka K, Inui H, Kanno K, Saga A, Ohama T, Kujiraoka T, Hattori H, Yamashita S, Sakata Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Immunometabolic Disorder in Cardiovascular System and Liver Mediated by Long-term Exposure to Dietderived Oxidized Cholesterol, 7-Ketocholesterol (2020)
  • 著者名/発表者名: Koseki M, Kanno K, Saga A, Chang J, Inui H, Okada T, Ohama T, Nishida M, Kamada Y, Miyoshi E, Yamashita S, Sakata Y
  • 学会等名: Y 88th European Atherosclerosis Congress (EAS)
  • 国際学会
• [学会発表] Prevalence of Coronary Artery Disease and Achievement of Low-density Lipoprotein Cholesterol Management Targets in Familial Hypercholesterolemia Patients at Osaka University Hospital (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Koseki M, Inui H, Kanno K, Saga A, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y
  • 学会等名: 88th European Atherosclerosis Congress (EAS)
  • 国際学会
• [学会発表] A Selective PPARα Modulator, Pemafibrate Reduced Hepatic Fibrosis and Cardiac Inflammation in Cholesterol-Dominant, Atherogenic-Diet Induced Steatohepatitis Model in STZ Induced Diabetic Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chang J, Koseki M, Saga A, Kanno K, Okada T, Saito S, Kamada Y, Inui H, Asaji M, Zhu Y, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y
  • 学会等名: 第4回日本循環器学会基礎研究フォーラム（BCVR）
• [学会発表] Pemafibrate Improves Steatohepatitis and Cardiac Function in Atherogenic-diet Mice Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno K, Koseki M, Saga A, Chang J, Okada T, Tanaka K, Inui H, Asaji M, Zhu Y, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y
  • 学会等名: 第4回日本循環器学会基礎研究フォーラム（BCVR）
• [学会発表] 食餌誘導性肝線維化モデルにおけるペマフィブラートの肝臓、心臓への作用メカニズムの解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小関正博, 冠野昂太郎, 常久洋, 嵯峨礼美, 岡田健志, 乾洋勉, 齋藤茂芳, 鎌田佳宏, 山下静也, 坂田泰史
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 食事由来酸化ステロール蓄積のNAFLD、動脈硬化の進展における影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小関正博, 三善英知, 西原利治
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] The dietary 7-Ketocholesterol accelerated steatohepatitis in ob/ob mice by suppressing autophagy (2020)
  • 著者名/発表者名: 常久洋, Koseki M, 嵯峨礼美
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] イミキモド誘導乾癬モデルマウスにおける食事誘導脂肪肝炎の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 嵯峨礼美, 常久洋, 小関正博
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] The Role of Th1 and Th17 During Myocardial Infarction and Inhibitory Effect of Probucol on Th1 in SR-BI KO/ApoeR61h/h Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Inui H, Nishida M, Asaji M, Saga A, Kanno K, Okada T, Koseki M, Chang J, Zhu Y, Ohama T, Yamashita S, Sakata Y
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] A selective PPARα modulator, pemafibrate reduced hepatic cholesterol accumulation and inflammatory cell infiltration in atherogenic-diet induced steatohepatitis mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: 冠野昂太郎, 小関正博, 嵯峨礼美, 常久洋, 岡田健志, 乾洋勉, 朝治真澄, 朱穎竑, 大濱透, 西田誠, 山下静也, 坂田泰史
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] The Current Status of Achievement of Low-density Lipoprotein Cholesterol Management Targets in Familial Hypercholesterolemia Patients in Osaka University Hospital (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Koseki M, Inui H, Kanno K, Chang J, Zhu Y, Saga A, Asaji M, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 動脈硬化惹起食誘導脂肪肝炎モデルにおける、ペマフィブラートの抗脂肪肝炎、抗心筋炎症作用の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小関正博、冠野昂太郎、常久洋、嵯峨礼美、岡田健志、鎌田佳宏、山下静也、坂田泰史
  • 学会等名: 第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] NAFLD/NASH、動脈硬化進展における外因性酸化ステロール7-ketocholesterolの影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小関正博, 冠野昂太郎, 常久洋, 嵯峨礼美, 岡田健志, 乾洋勉, 鎌田佳宏, 山下静也, 坂田泰史
  • 学会等名: 第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 食餌誘発性脂肪肝炎マウスモデルにおいて7-ketocholesterolはイミキモド誘導乾癬様皮膚炎を増悪させる (2020)
  • 著者名/発表者名: 嵯峨礼美, 小関正博, 冠野昂太郎, 常久洋, 朝治真澄, 岡田健志, 鎌田佳宏, 乾洋勉, 朱穎竑, 大濵透, 西田誠, 山下静也, 坂田泰史
  • 学会等名: 第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] The Dietary 7-ketocholesterol Accelerated Steatohepatitis in STZ Induced Diabetic Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Chang J, Koseki M, Saga A, Kanno K, Okada T, Saito S, Kamada Y, Inui H, Asaji M, Zhu Y, Ohama T, Nishida M, Yamashita S, Sakata Y
  • 学会等名: 第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Progranulin deficiency leads to enhanced age-related cardiac hypertrophy through Clq-induced β-catenin activation (2020)
  • 著者名/発表者名: 朱穎竑, 大濵透, 常久洋, 乾洋勉, 冠野昂太郎, 岡田健志, 小関正博, 西田誠, 坂田泰史, 山下静也
  • 学会等名: 第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会