| 研究課題/領域番号 |
18H03533
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| 研究機関 | 奈良先端科学技術大学院大学 |
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研究代表者 |
安原 主馬 奈良先端科学技術大学院大学, 先端科学技術研究科, 准教授 (90545716)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 抗菌剤 / 脂質膜 / 両親媒性分子 / 大環状分子 / ペプチドミメティクス |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題では、細菌の細胞膜を選択的に認識し、膜構造を破壊することで作用する新しい膜活性抗菌剤の開発を行うことを目的とする。多くの生物は、細菌の細胞膜を攻撃することで作用する抗菌性ペプチドを先天的に有しており、多様な細菌に有効かつ薬剤耐性を誘導しないことが知られている。本研究では、抗菌ペプチドの構造をヒントに、よりシンプルな分子骨格を用いた抗菌剤のミニマル・デザインを行うことで、膜活性抗菌剤に求められる本質的な設計指針を明らかにする。抗菌剤の分子ライブラリを構築し、生物活性(抗菌・毒性)および作用機構の評価にもとづいた構造最適化を行うことで、薬剤耐性を誘導しない次世代型の抗菌性分子を実現する。本年度は、前年度までに合成した抗菌剤ライブラリの抗菌活性試験結果をもとにして、さらに高い抗菌活性および低い生体毒性を両立した分子の設計と合成を実施した。具体的には、疎水鎖長およびカチオン性基の空間配置が異なる分子を数種類合成した。また、蛍光色素封入リポソームを用いた膜破壊実験を実施した。ここでは、大腸菌および哺乳類の細胞膜を模倣した脂質組成のリポソームをそれぞれ形成した。良い抗菌活性を示した化合物は、低濃度であっても大腸菌の脂質組成を模倣したモデル膜を効率よく破壊することが明らかになった。数種類の化合物を比較した結果より、抗菌活性と膜破壊活性の間で良い相関が見られた。加えて、抗菌剤の作用機構を評価するために、脂質ナノディスクを新たなモデル膜系として利用する検討も開始した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の予定であった、分子構造の最適化が完了し、相互作用メカニズム解析のためのモデル膜系についてもその実験手法を確立することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後の研究計画に大きな変更は無く、モデル膜を用いたメカニズム解析について、リポソームおよび脂質ナノディスクを用いた検討を引き続き実施する。加えて、高い抗菌活性を示した化合物を対象として、薬剤耐性試験を実施する。
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