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本研究課題では、細菌の細胞膜を選択的に認識し、膜構造を破壊することで作用する新しい膜活性抗菌剤の開発を行うことを目的とする。多くの生物は、細菌の細胞膜を攻撃することで作用する抗菌性ペプチドを先天的に有しており、多様な細菌に有効かつ薬剤耐性を誘導しないことが知られている。本研究では、抗菌ペプチドの構造をヒントに、よりシンプルな分子骨格を用いた抗菌剤のミニマル・デザインを行うことで、膜活性抗菌剤に求められる本質的な設計指針を明らかにする。抗菌剤の分子ライブラリを構築し、生物活性(抗菌・毒性)および作用機構の評価にもとづいた構造最適化を行うことで、薬剤耐性を誘導しない次世代型の抗菌性分子を実現する。
本年度は、まず前年度までに合成した抗菌剤ライブラリにおいて、高い抗菌活性を示した化合物を対象として、薬剤耐性の獲得試験を実施した。その結果、ニューキノロン型の抗生物質では薬剤耐性を獲得する条件下であっても、本研究で開発した膜活性抗菌剤は全く耐性を獲得しないことを確認した。加えて、すでに従来の抗生物質に対して耐性を獲得している細菌であっても、膜活性抗菌剤は抗菌作用を示す事が確認された。また、リポソーム・ジャイアントベシクル・平面二分子膜・脂質ナノディスクといった種々のモデル細胞膜系を用いた作用機構評価において、哺乳類モデル膜よりも細菌モデル膜に対してより高い膜撹乱作用認められたことから、膜活性抗菌剤は細胞膜の脂質組成における差異を認識することが示された。以上より、細菌の細胞膜を選択的に破壊することで作用する、薬剤耐性を誘導しない膜活性抗菌剤の開発を達成した。
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