|
細胞の浸透圧ストレス応答機構は古い研究分野にも関わらず，浸透圧が定量的に扱い難く，その受容・応答の分子機構は特に哺乳類細胞において十分に解明されていない．研究代表者はセリン・スレオニンキナーゼであるASKファミリーの研究を通して，ASK3が低・高浸透圧ストレスに対して両方向に活性を変化させ，細胞体積の回復を調節する重要な鍵分子であることを明らかにしてきた．そこで本研究では，ASK3を解析の中心に据えて①浸透圧ストレスの受容と②応答機構，③他の細胞機能への関連性を解析することで，哺乳類細胞における浸透圧ストレスの受容から応答に至る分子機構を解明し，さらには細胞体積制御の観点から様々な疾患の新規治療法や創薬基盤の開発に資することを目的としている．
本年度も当初の計画通り３つのパートを並行して進めた．特に①浸透圧ストレスの受容パートにおいては，ポリADPリボースがASK3凝集体の液性を保つことでASK3不活性化を可能にしていることを明らかにした．ポリADPリボースと物理化学的性質の類似するRNAは様々なタンパク質の液―液相分離の制御における重要性が報告されていることを踏まえ，検証前はポリADPリボースがASK3凝集体形成に必要であると予想していた．しかし予想に反して，ポリADPリボースはASK3凝集体形成には関わらず，その物性を制御することでASK3不活性化に関与することを発見し，ポリADPリボースの新たな液―液相分離制御機構の側面を見出した．ポリADPリボースはRNAと異なり枝分かれする多様性を有していることも踏まえると，本研究成果は近年精力的に行われている生体高分子の相分離研究分野において重要な知見をもたらしたことになる．
|
