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2020 年度 実績報告書

造血幹細胞を維持する微小環境(ニッチ)の形成と作用の分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18H03998
研究機関大阪大学

研究代表者

長澤 丘司  大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (80281690)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2022-03-31
キーワード微小環境 / 組織幹細胞 / 発生・分化 / 再生医学
研究実績の概要

(A-1) CAR細胞の形成におけるNotchの役割。Notchファミリー受容体分子のCAR細胞の形成における役割を検討するため、Notchシグナル伝達に必須のRBPjkに注目し、胎生期以降の四肢の間葉系細胞と生後のCAR細胞でRBPjkを欠損するマウスを作製し、解析している。
(A-2) CAR細胞の形成に必須の新規分子の同定。CAR細胞の形成に重要な新規の分子(Foxc1の発現を誘導する分子を含む)を同定するために、Prx1-Cre/Foxc1 flox/floxマウスの新生児期のCAR前駆細胞と野生型マウスの骨芽細胞を分離してマイクロアレイと次世代シークエンサーにより比較した。その結果、runx1が遺伝子欠損マウスで発現量が低下し、CAR細胞特異的に発現することを見出し、CAR細胞特異的に欠損するマウスを作製し、解析している。
(B) CAR細胞の細胞突起が作るネットワークの役割の解明。CAR細胞は、カドヘリンファミリー分子のうち、N-カドヘリンとカドヘリン-11を高発現する。そこで、カドヘリン-11欠損マウスとN-カドヘリンflox/floxマウスの作製を完了し、胎生期以降の四肢の間葉系細胞で両遺伝子を欠損するマウスを作製し、解析している。
(C) CAR細胞の未分化性の維持と、骨芽細胞や脂肪細胞への分化の調節機構の解明。Wntファミリー分子に注目し、そのシグナル伝達に必須のβ-カテニン遺伝子をCAR細胞特異的に欠損するマウスの作製を進めた。
(D) ヒトのCAR細胞。CAR細胞は、マウスのみでなくヒトの骨髄にも存在することが明らかになり、本研究の医学研究における重要性が高まった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

発生過程でCAR細胞が形成される分子機構、CAR細胞の細胞突起のネットワークの役割と作用機構、CAR細胞の大部分で未分化性が維持されて一部が骨芽細胞や脂肪細胞に分化する分子機構の解明に向けて、順調に遺伝子の検索、それらの機能の解明のための遺伝子変異マウスの作製が進んでいる。

今後の研究の推進方策

(A-1) CAR細胞の形成におけるNotchの役割。引き続き、Notchシグナル伝達に必須のRBPjkを四肢の間葉系細胞で欠損するPrx1-Cre-RBPjk flox/floxマウスを解析する。
(A-2) CAR細胞の形成に必須の新規分子の同定。Prx1-Cre/Foxc1 flox/floxマウスで発現量が低下し、CAR細胞特異的に発現するrunx1について、CAR細胞特異的に欠損するマウスを作製し解析する。
(B) CAR細胞の細胞突起が作るネットワークの役割の解明。引き続き、CAR細胞におけるカドヘリンの役割を検討するため、カドヘリン-11欠損マウスとN-カドヘリンを胎生期以降の四肢の間葉系細胞で欠損するマウスを作製し、解析する。
(C) CAR細胞の未分化性の維持と、骨芽細胞や脂肪細胞への分化の調節機構の解明。引き続き、β-カテニン遺伝子を成体のCAR細胞特異的に欠損するマウスを作製し、解析する。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 2件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 3件)

  • [雑誌論文] Group 2 innate lymphoid cells support hematopoietic recovery under stress conditions2021

    • 著者名/発表者名
      Sudo Takao、Motomura Yasutaka、Okuzaki Daisuke、Hasegawa Tetsuo、Yokota Takafumi、Kikuta Junichi、Ao Tomoka、Mizuno Hiroki、Matsui Takahiro、Motooka Daisuke、Yoshizawa Ryosuke、Nagasawa Takashi、Kanakura Yuzuru、Moro Kazuyo、Ishii Masaru
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine

      巻: 218 ページ: e20200817

    • DOI

      10.1084/jem.20200817

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of CXCL12-abundant reticular cells in human adult bone marrow.2021

    • 著者名/発表者名
      Aoki, K., Kurashige, M., Ichii, M., Higaki, K., Sugiyama, T., Kaito, T., Ando, W., Sugano, N., Sakai, T., Shibayama, H., HANDAI Clinical Blood Club, Takaori-Kondo, A., Morii, E., Kanakura, Y., and Nagasawa, T.
    • 雑誌名

      Br J Haematol.

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1111/bjh.17396

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CXCR4 in tumor epithelial cells mediates desmoplastic reaction in pancreatic ductal adenocarcinoma.2020

    • 著者名/発表者名
      Morita, T., Kodama, Y., Shiokawa, M., Kuriyama, K., Marui, S., Kuwada, T., Sogabe, Y., Matsumori, T., Kakiuchi, N., Tomono, T., Mima, A., Ueda, T., Tsuda, M., Yamauchi, Y., Nishikawa, Y., Sakuma, Y., Ota, Y., Maruno, T., Uza, N., Nagasawa, T., Chiba, T., and Seno, H.
    • 雑誌名

      Cancer Res.

      巻: 80 ページ: 4058-4070

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-19-2745

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pathologic angiogenesis in the bone marrow of humanized sickle cell mice is reversed by blood transfusion.2020

    • 著者名/発表者名
      Park ,S.Y., Matte, A., Jung, Y., Ryu, J., Anand, W.B., Han, E.Y., Liu, M., Carbone, C., Melisi, D., Nagasawa, T., Locascio, J.J., Lin, C.P., Silberstein, L.E., and De Franceschi, L.
    • 雑誌名

      Blood.

      巻: 135 ページ: 2071-2084

    • DOI

      10.1182/blood.2019002227

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Remodeling of light and dark zone follicular dendritic cells governs germinal center responses.2020

    • 著者名/発表者名
      Pikor, N.B., Morbe, U., Lutge, M., Gil-Cruz, C., Perez-Shibayama, C., Novkovic, M., Cheng, H.W., Nombela-Arrieta, C., Nagasawa, T., Linterman, M.A., Onder, L., and Ludewig, B.
    • 雑誌名

      Nat Immunol.

      巻: 21 ページ: 649-659

    • DOI

      10.1038/s41590-020-0672-y

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Transient microglial absence assists postmigratory cortical neurons in proper differentiation.2020

    • 著者名/発表者名
      Hattori, Y., Naito, Y., Tsugawa, Y., Nonaka, S., Wake, H., Nagasawa, T., Kawaguchi, A., and Miyata, T.
    • 雑誌名

      Nat Commun.

      巻: 11 ページ: 1631

    • DOI

      10.1038/s41467-020-15409-3

    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2021-12-27  

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