SCNジーンプロジェクトによる霊長類生体リズム発振機構の分子基盤に関する研究

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H04015
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 岡村 均 京都大学, 医学研究科, 研究員 (60158813)
• 研究分担者: 冨永 恵子 大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (60256196)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 視交叉上核 / 生体リズム / リズム発振 / リズム同調 / 哺乳類 / 霊長類

研究実績の概要

眼に光が入ると網膜で受容され、そのシグナルが視神経を経て、概日時計の中枢である視交叉上核（SCN）に到達する。光情報は、神経終末からのグルタミン酸の放出に変換され、このグルタミン酸をSCNの時計細胞を受容する。夜間、時計細胞はこの光刺激を受けて興奮し、細胞外からカルシウムイオンが細胞内に流入し、このシグナルは最終的に、細胞核に到達し、クロマチンリモデリングを引き起こし、リン酸化されたCREBによりCREを介した時計遺伝子Per の転写が促進され、体内時計がシフトする。今回、このシフトを制限する因子もSCNに同時に誘導されるのではないかと考え、SCN-Gene Projectを適応して、その可能性を検討した。
我々は、SCNに発現する光で誘導される遺伝子の一つである、低分子G タンパク質Gem に注目した。Gem は光照射後30分以内にSCNで劇的に増加した。Gem遺伝子欠損マウスを作製し、光刺激による行動リズムのシフト量を測ると、光刺激による時刻のシフト量が増大していた。膜電位固定法でGem 欠損マウスのカルシウムイオンの変動を測定したところ、L 型カルシウムチャネルを介したカルシウムイオンの細胞内への流入（カルシウム電流）が増大していた。
以上、本研究により次の２点を発見した。1）光刺激に反応して、時計細胞にカルシウムチャネルの抑制物質であるGem が誘導された。2）誘導されたGem は、VDCC からのカルシウムイオンの細胞内への流入を抑制し、体内時刻が過剰にシフトしないように調節していた。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of California Irvine(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California Irvine
• [国際共同研究] University of Manchester(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Manchester
• [雑誌論文] Minimal upstream open reading frame of Per2 mediates phase fitness of the circadian clock to day/night physiological body temperature rhythm. (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyake T, Inoue Y, Shao X, Seta T, Aoki Y, Nguyen Pham KT, Shichino Y, Sasaki J, Sasaki T, Ikawa M, Yamaguchi Y, Okamura H, Iwasaki S, Doi M.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 ページ: 112157
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112157.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolonged Light Exposure Induces Circadian Impairment in Aquaporin-4-Knockout Mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Murakami A, Tsuji K, Isoda M, Matsuo M, Abe Y, Yasui M, Okamura H, Tominaga K.
  • 雑誌名: J Biol Rhythms 巻: 38 ページ: 208-214
  • DOI: 10.1177/07487304221146242.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A light-induced small G-protein gem limits the circadian clock phase-shift magnitude by inhibiting voltage-dependent calcium channels. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuo M, Seo K, Taruno A, Mizoro Y, Yamaguchi Y, Doi M, Nakao R, Kori H, Abe T, Ohmori H, Tominaga K, Okamura H.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 39 ページ: 110844
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110844
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circadian protection against bacterial skin infection by epidermal CXCL14-mediated innate immunity. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsujihana K, Tanegashima K, Santo Y, Yamada H, Akazawa S, Nakao R, Tominaga K, Saito R, Nishito Y, Hata RI, Nakamura T, Murai I, Kono Y, Sugawa M, Tanioka M, Egawa G, Doi M, Isa T, Kabashima K, Hara T, Okamura H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 119 ページ: e2116027119
  • DOI: 10.1073/pnas.2116027119.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nmu/Nms/Gpr176 Triple-Deficient Mice Show Enhanced Light-Resetting of Circadian Locomotor Activity. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Murai I, Takeda M, Doi S, Seta T, Hanada R, Kangawa K, Okamura H, Miyake T, Doi M.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 45 ページ: 1172-1179
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00260.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Excess S-adenosylmethionine inhibits methylation via catabolism to adenine. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto K, Ito K, Saer B, Taylor G, Ye S, Yamano M, Toriba Y, Hayes A, Okamura H, Fustin JM.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 5 ページ: 313
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03280-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CNOT1 regulates circadian behaviour through Per2 mRNA decay in a deadenylation-dependent manner. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mohamed HMA, Takahashi A, Nishijima S, Adachi S, Murai I, Okamura H, Yamamoto T.
  • 雑誌名: RNA Biol 巻: 19 ページ: 703-718
  • DOI: 10.1080/15476286.2022.2071026.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] S-adenosyl-l-homocysteine hydrolase links methionine metabolism to the circadian clock and chromatin remodeling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Greco CM, Cervantes M, Fustin JM, Ito K, Ceglia N, Samad M, Shi J, Koronowski KB, Forne I, Ranjit S, Gaucher J, Kinouchi K, Kojima R, Gratton E, Li W, Baldi P, Imhof A, Okamura H, Sassone-Corsi P.
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: 6 ページ: eabc5629
  • DOI: 10.1126/sciadv.abc5629.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methylation deficiency disrupts biological rhythms from bacteria to humans. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fustin JM, Ye S, Rakers C, Kaneko K, Fukumoto K, Yamano M, Versteven M, Grunewald E, Carerti ML, Yoshioka-Kobayashi K, Whigill SJ, Tamai TK, Xu Y, Jabbur ML, Kojima R, Lambtmore D, Tammam S, Howell PL, Kageyama R, Matsuo T, Stanewsky R, Golombek DA, Johnson CH, Kakeya H, van Ooijen G, Okamura H.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 3 ページ: 211
  • DOI: 10.1038/s42003-020-0942-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [図書] Encyclopedia of Sleep and Circadian Rhythms, 2nd Edition (2023)
  • 著者名/発表者名: Clete Kushida
  • 総ページ数: 4010
  • 出版者: Academic Press
  • ISBN: 9780128229637