Bachプログラム失調としての造血幹細胞老化の理解とその治療戦略への展開

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H04021
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 五十嵐 和彦 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00250738)
• 研究分担者: 張替 秀郎 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50302146)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 造血幹細胞 / 老化 / 転写因子 / 遺伝子発現 / 骨髄異形成症候群

研究実績の概要

1）液性免疫応答の加齢変化におけるBach2の関与
前年度の計画の中で、加齢マウスに現れるBリンパ球集団（加齢関連Bリンパ球）を解析したところ、Bach2の発現が有意に低下し、さらにBach1/Bach2ヘテロノックアウトマウスやホモノックアウトマウスでは加齢関連Bリンパ球の出現がより早期に認められることを見いだしている。そこで、Bリンパ球特異的Bach2ノックアウトマウスを作製し、加齢関連Bリンパ球の出現がBリンパ球におけるBach2の機能異常である可能性を調べた。さらに、この過程に関わることが想定されたBach2標的遺伝子かつクロマチン構造制御に関わるPC4について、Bリンパ球特異的ノックアウトマウスを作製した。そのB細胞はB細胞特異的遺伝子発現を維持できず、非B細胞遺伝子を発現することを見いだした。
2）造血幹細胞加齢におけるBach1およびBach2の関与
昨年度までの研究から、Bach1およびBach2の二重変異マウスでは貧血が生じ、造血幹細胞・前駆細胞の分化方向が赤血球からミエロイド細胞（マクロファージや顆粒球などの自然免疫系細胞）へと偏向することを見いだした。Bach2ノックアウトマウスで生じるサイトカインストーム様変化を取り除いた形で造血系幹細胞の機能変化を調べるため、Bach1/Bach2/Rag2の三重欠損マウスを作成し、赤血球分化能低下が回復するか調べた。結果は、サイトカインストームの影響を否定できないものであった。二重変異幹細胞の移植実験では赤血球造血低下が観察された。したがって、Bach1およびBach2の二重変異マウスで観察される貧血は、幹細胞内在性の異常とTリンパ球で生じるサイトカイン過剰産生の影響が組み合わさったものと考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Jawaharlal Nehru Center for ASR(インド)
  • 国名: インド
  • 外国機関名: Jawaharlal Nehru Center for ASR
• [国際共同研究] リヨン大学(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: リヨン大学
• [雑誌論文] Chromatin protein PC4 orchestrates B cell differentiation by collaborating with IKAROS and IRF4. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ochiai, K., Yamaoka, M., Swaminathan, A., Shima, H., Hiura, H., Matsumoto, M., Kurotaki, D., Nakabayashi, J., Funayama, R., Nakayama, K., Arima, T., Ikawa, T., Tamura, T., Sciammas, R., Bouvet, P., Kundu, T. K. and Igarashi, K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 33 ページ: 108517
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108517
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bach1 promotes muscle regeneration through repressing Smad-mediated inhibition of myoblast differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsushi Suzuki, Mitsuyo Matsumoto, Yasutake Katoh, Liang Liu, Kyoko Ochiai, Yuta Aizawa, Ryoichi Nagatomi, Hiroshi Okuno, Eiji Itoi, Kazuhiko Igarashi
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15(8) ページ: e0236781
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0236781
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stromal expression of hemopexin is associated with lymph-node metastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukie Suzuki, Tatsuyuki Takadate, Masamichi Mizuma, Hiroki Shima, Takashi Suzuki, Tomoyoshi Tachibana, Mitsuhiro Shimura, Tatsuo Hata, Masahiro Iseki, Kei Kawaguchi, Takeshi Aoki, Hiroki Hayashi, Takanori Morikawa, Kei Nakagawa, Fuyuhiko Motoi, Takeshi Naitoh, Kazuhiko Igarashi, Michiaki Unno
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15(7) ページ: e0235904
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0235904.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] BK1-BACH1 pathway controls iron metaboilsm (2020)
  • 著者名/発表者名: Liang Liu, Mitsuyo Matsumoto, Miki Matsui-Watanabe, Hironari Nishizawa, Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society 2020
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科・生物化学分野
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp