| 研究課題/領域番号 |
18H04023
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
藤本 豊士 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50115929)
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| 研究分担者 |
大崎 雄樹 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (00378027)
辻 琢磨 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (40725628)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 脂肪滴 / 核膜 / リン脂質 |
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| 研究実績の概要 |
核内脂肪滴は肝細胞で比較的多く見られるが、その生理的意義や形成のメカニズムについてはほとんど分かっていなかった。我々は肝細胞の重要な機能である超低比重リポ蛋白質 （VLDL）合成との関係に着目し、下記の知見を得た。なおVLDL合成過程ではコアとなるタンパク質であるApoBとともに脂質輸送活性を持つMTPが必須であることが分かっている。１）肝細胞の核内脂肪滴はMTP阻害によって減少する。２）小胞体ストレス下ではMTPの発現量は維持されるがApoBは減少するため、VLDL前駆体であるApoBを持たない内腔脂肪滴 (ApoB-free lumenal LD) が小胞体内に蓄積する。３）ApoB-free lumenal LDは核膜槽の延長構造であるtype I nucleoplasmic reticulum （NR）の内腔で巨大化し、NR膜の破綻を引き起こして核質内に移行する。４）核質脂肪滴にはホスファチジルコリン合成経路の律速酵素であるCCTαがリクルートされ、活性化される。５）核質に存在するperilipin-3はCCTαと競合し、perilipin-3の発現量の増加、減少は、それぞれCCTαの核質脂肪滴への結合量の減少、増加、さらにホスファチジルコリンの合成量の減少、増加を引き起こす。これらの結果より、小胞体ストレス下では核内脂肪滴が多数形成されることによってホスファチジルコリン合成が活性化され、それによる小胞体膜の増量、小胞体容積の増大が小胞体ストレスの緩和をもたらすというフィードバック機構が存在することが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
核内脂肪滴の形成機構とその生理的意義についての研究が進展し、Nature Communicationsに論文を発表することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初計画のもう一つの柱であるオートファジーと脂肪滴との関係の解明についての研究を加速させる。核内脂肪滴についても、前年度の成果をさらに発展させ、より詳細な機能の解明を進める。
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