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本研究で我々は、制御性T細胞(Treg)の細胞外環境変化に対する系列安定性と適応性を制御する分子機構の解明を目指している。
安定性に関しては、TGF-beta存在下でのFoxp3誘導系において、強く持続的なTCR刺激がRaptor、TET2/3依存的にTSDR脱メチル化を誘導することを明らかにした。また、TGF-beta非存在下でのFoxp3誘導系において、末梢CD4 T細胞、成熟型CD4SP胸腺細胞、未成熟型CD4SP胸腺細胞の三者のあいだでFoxp3発現誘導とTSDR脱メチル化への感受性を比較した結果、より未成熟であるほど感受性が高いことが明らかになった。
適応性に関しては、Foxp3 A384T変異マウスにおけるTregのエフェクター分化と組織集積障害機構について解析を進めた。一細胞RNA&TCR-seq解析により炎症組織（肺）と非炎症組織（肝臓）のTregの遺伝子発現とTCR配列を野生型マウスとFoxp3 A384T変異マウスの間で比較した。その結果、野生型マウス肺では、強いTCRシグナルを受けて増殖したエフェクターTregクローンが存在する一方、Foxp3 A384T変異マウス肺ではこれらが選択的に欠損することを見いだした。一方、肝臓においては強いTCRシグナルを受けてクローン増殖したTregは存在しなかったことから、強いTCRシグナルを受けたTregのクローン増殖の有無がFoxp3 A384T変異マウスにおける炎症の組織選択性を説明すると考えられた。さらに、Foxp3 A384T Tregにおいては試験管内においてc-Mycの発現誘導とTCR+IL-2刺激依存的な増殖が障害されており、c-Mycの強制発現により増殖障害がレスキューされることがわかった。以上の結果から、Foxp3 A384T Tregのクローン増殖障害はc-Myc経路の破綻による可能性が示唆された。
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