疾病機序理解のための遺伝子ネットワーク数理モデル基盤の構築

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H04031
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 岡田 眞里子 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (10342833)
• 研究分担者: 木村 周平 鳥取大学, 工学研究科, 教授 (20342777)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: シグナル伝達 / 数理モデル / 細胞周期 / シミュレーション / がん / ネットワーク

研究実績の概要

がんの発症の多くには環境や遺伝子の複数の因子が関与する。微分方程式を基礎とした細胞の数理モデリングは、発現量や変異などの多様な遺伝子情報を統合することにより、各要素の影響を定量的に評価し、がん細胞制御のメカニズムを予測できる数少ない手法のひとつである。しかし、疾病に関わる遺伝子を網羅的に含み、その疾病発症メカニズムを分子レベルで説明できるような数理モデルは未だ構築されていない。本研究では、”Cancer Hallmarks”に代表されるがんのシグナルネットワークの網羅的な数理モデルを構築し、疾患・バイオデータベースより得られる遺伝子発現・変異情報をパラメータ化し、シミュレーションすることにより、各要素の影響や疾病の発症メカニズムを理論的に同定できる数理基盤を構築する。
Cancer Hallmarksにおけるがんのシグナルネットワークは、約9つの主要なシグナル伝達系と細胞周期およびp53経路が連動した約11のサブネットワークから構成される。本年度はこのうち４つのサブネットワーク（RTK-MAPK, PI3K-Akt, p53, 細胞周期）を統合した数理モデルの構築を進めた。モデルのパラメータは、シグナルリン酸化や遺伝子発現の時系列細胞実験データへのフィッティングや論文・データベース情報により決定した。そのため、細胞実験として、約４種類の培養細胞と３種類の環境因子の組み合わせ（１２通りの組み合わせ）で、シグナルのリン酸化や遺伝子発現の時系列データを取得した。これらの実験データに対するフィッテイングを行い、パラメータを決定し、シグナルから細胞周期までを記述したモデルを構築した。また、パラメータ推定の関数最適化問題を定式化し、並列計算に実装した。また、これらの最適化を簡便に実行可能なツールを開発し、ウェブ上に公開した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

４つのサブネットワーク（RTK-MAPK, PI3K-Akt, p53, 細胞周期）のうち、RTK-MAPKおよびPI3K-Aktの２つのシグナル伝達に関する数理モデルは当初の予定通り構築する事ができた。また、そのための時系列実験データの取得も行い、データフィッテングにより、最適と思われるパラメータを取得した。しかし、このモデル構築の過程で、これまで構築されたp53を含む細胞周期モデルは、シグナル依存的な細胞周期動態を説明するのに十分でなく、各細胞の動態がうまく説明できないことが明らかとなった。そのため、シグナル依存的な細胞周期を正確に記述するために細胞周期モデルの再検討を行っている。
さらに、パラメータ推定手法の問題点を整理し、推定手法の改善を図った。

今後の研究の推進方策

本年度は、シグナル依存的な細胞周期を明らかにするために、細胞周期関連因子の動態データ取得、モデルの再構築、上流シグナルモデルとの再統合、パラメータの最適化を図ることとした。また、今後のモデル統合のため、NF-kappaBシグナル経路や他のパスウェイとのクロストークに関しても検討を進めていく。また、数理モデル解析の結果を理解しやすい形で表示できるツールの開発を開始する。

研究成果

• [国際共同研究] 中国科学技術院(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 中国科学技術院
• [国際共同研究] University College Dublin(アイルランド)
  • 国名: アイルランド
  • 外国機関名: University College Dublin
• [国際共同研究] UCLA(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: UCLA
• [国際共同研究] University of Chicago(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Chicago
• [雑誌論文] Signal-dependent regulation of early-response genes and cell cycle: a quantitative view (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Imoto, Mariko Okada
  • 雑誌名: Current Opinion in Systems Biology 巻: - ページ: -
  • DOI: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postnatal liver functional maturation requires Cnot complex-mediated decay of mRNAs encoding cell cycle and immature liver genes (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Toru、Kikuguchi Chisato、Nishijima Saori、Nagashima Takeshi、Takahashi Akinori、Okada Mariko、Yamamoto Tadashi
  • 雑誌名: Development 巻: 146 ページ: dev168146
  • DOI: 10.1242/dev.168146
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hunt for the tipping point during endocrine resistance process in breast cancer by dynamic network biomarkers (2018)
  • 著者名/発表者名: Liu Rui、Wang Jinzeng、Ukai Masao、Sewon Ki、Chen Pei、Suzuki Yutaka、Wang Haiyun、Aihara Kazuyuki、Okada-Hatakeyama Mariko、Chen Luonan
  • 雑誌名: Journal of Molecular Cell Biology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/jmcb/mjy059
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Base-pairing probability in the microRNA stem region affects the binding and editing specificity of human A-to-I editing enzymes ADAR1-p110 and ADAR2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro Soh、Galipon Josephine、Ishii Rintaro、Suzuki Yutaka、Kondo Shinji、Okada-Hatakeyama Mariko、Tomita Masaru、Ui-Tei Kumiko
  • 雑誌名: RNA Biology 巻: 15 ページ: 976～989
  • DOI: 10.1080/15476286.2018.1486658
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tamoxifen mechanically reprograms the tumor microenvironment via HIF‐1A and reduces cancer cell survival (2018)
  • 著者名/発表者名: Cortes Ernesto、Lachowski Dariusz、Robinson Benjamin、Sarper Muge、Teppo Jaakko S、Thorpe Stephen D、Lieberthal Tyler J、Iwamoto Kazunari、Lee David A、Okada‐Hatakeyama Mariko、Varjosalo Markku T、del R?o Hern?ndez Armando E
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 20 ページ: e46557～e46557
  • DOI: 10.15252/embr.201846557
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] [Regular Paper] Inference of Genetic Networks Using Random Forests: Use of Different Weights for Time-Series and Static Gene Expression Data (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Shuhei、Tokuhisa Masato、Okada-Hatakeyama Mariko
  • 雑誌名: Proc. of the 18th IEEE International Conference on Bioinformatics and Bioengineering 巻: - ページ: 98~103
  • DOI: 10.1109/BIBE.2018.00026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pulmonary phagocyte-derived NPY controls the pathology of severe influenza virus infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Seiki Fujiwara, Midori Hoshizaki, Yu Ichida, Dennis Lex, Etsushi Kuroda, Ken Ishii, Shigeyuki Magi, Mariko Okada, Hiroyuki Takao, Masahiro Gandou, Hirotaka Imai, Ryujiro Hara, Herbert Herzog, Akihiko Yoshimura, Hitoshi Okamura, Josef Penninger, Arthur Slutsky, Stefan Uhlig, Keiji Kuba, and Yumiko Imai
  • 雑誌名: Nature Microbiology 巻: 9 ページ: 460
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Quantitative evaluation of kinase activities and transcriptional regulation using mathematical model (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田眞里子
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] Modeling and Omics analysis of NF-kB system (2018)
  • 著者名/発表者名: Mariko Okada
  • 学会等名: 'IPR Seminar "BioNetworks in Health and Diseases"
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞ネットワークの数理モデリングと疾患研究への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田眞里子
  • 学会等名: 公開シンポジウム「医療情報分析の実際」
  • 招待講演
• [学会発表] Integrative analysis to reveal transcriptional regulation of NF-kB (2018)
  • 著者名/発表者名: Mariko Okada
  • 学会等名: IMS-JSI International Symposium on Immunology 2018 "Checkpoint in medical science and its technology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Modeling of signal-transcriptional network (2018)
  • 著者名/発表者名: Mariko Okada
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 Kyoto)
  • 国際学会
• [学会発表] Quantitative transcriptional control of NF-kB (2018)
  • 著者名/発表者名: Mariko Okada
  • 学会等名: ISMB 2018, Chicago
  • 国際学会
• [学会発表] Quantitative transcriptional control of NF-kB (2018)
  • 著者名/発表者名: Mariko Okada
  • 学会等名: Seminar at UCLA Biology Institute
  • 国際学会
• [学会発表] Data-driven modelling of cellular network (2018)
  • 著者名/発表者名: Mariko Okada
  • 学会等名: The 2018 International Conference on Computational Systems B Biology (ISB 2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of biphasic transcriptional responses in cell fate regulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Mariko Okada
  • 学会等名: RIKEN Center for Sustainable Resource Science (CSRS) Seminar
• [学会発表] Understanding biological systems from multi-order kinetics (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田眞里子
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会「多次元速度論からの生物の理解」
• [学会発表] Quantitative analysis of transcriptional regulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Mariko Okada
  • 学会等名: Seminar at Chinese Academy of Sciences, Shanghai
• [学会発表] Quantitative Transcription Control Mediated by Signaling Network (2018)
  • 著者名/発表者名: Mariko Okada
  • 学会等名: The 19th International Conference on Systems Biology (ICSB 2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dynamics and regulatory principles of biological networks (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田眞里子
  • 学会等名: 蛋白研６０週年記念講演会
• [学会発表] 細胞システム解析の考え方と基礎・応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田眞里子
  • 学会等名: 第16回日本糖鎖科学コンソーシアム シンポジウム
• [学会発表] Signal-dependent transcriptional regulation for cell fate control (2018)
  • 著者名/発表者名: Mariko Okada
  • 学会等名: 3rd Symposium on Complex Biodynamics & Networks
  • 国際学会
• [備考] 蛋白質研究所 細胞システム研究室
  • URL: http://www.protein.osaka-u.ac.jp/cell_systems/
• [備考] 細胞システム研究室 数理モデル＠GitHub
  • URL: https://github.com/okadalabipr