がん細胞の生存・維持の分子機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H04032
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 的崎 尚 神戸大学, 医学研究科, 教授 (80252782)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: がん微小環境 / 自然免疫細胞 / マクロファージ / 樹状細胞 / CD47 / SIRPα

研究実績の概要

がん細胞はそれを取り巻く「がん微小環境」を構成する免疫細胞、血管内皮細胞、間質細胞などの細胞群を能動的に制御することで自らの生存・維持に有利な環境を作り出す。研究代表者は、最近がん細胞が「細胞間シグナルCD47-SIRPα系」を利用してマクロファージなど自然免疫系細胞による排除を逃れる機構が存在することを明らかにしていることから、本研究課題においては、CD47-SIRPα系を基軸として、がん細胞による自然免疫系細胞の新たな制御機構を解明することを目的とする。
1. CD47-SIRPα系による樹状細胞、NK細胞機能の制御機構の解明とがん細胞による免疫監視の回避機構への関与の検討: 樹状細胞（DC）特異的SIRPα コンディショナルノックアウトマウスを用いることで、DCがTNFα産生を介してストローマ細胞の再構築に重要であることを明らかにした。
2. CD47-SIRPα系の基本的な作動機構の解明: 本年度はCD47とSIRPαとの結合様式について検討を行った結果、従来考えられていた別の細胞同士でのCD47とSIRPαとの結合（トランス）のみならず、同一細胞上でCD47とSIRPαが結合（シス）する可能性を見出した。
3. 新たなCD47-SIRPα結合の操作法の開発とその応用: 抗腫瘍効果を増強する新規抗SIRPα抗体の開発に加えて、CD47-SIRPα結合を阻害する新規化合物の開発を行った。この新規化合物を用いた検討により、マクロファージによる腫瘍細胞の抗体依存性細胞貪食を亢進させること、さらに腫瘍マウスモデルにおいて既存の抗体医薬による抗腫瘍効果の増強効果をもたらすことを見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画していた個々の実験や解析が順調に進行し、十分な研究結果が得られたため、上記のように判断した。

今後の研究の推進方策

今後は上記の研究を継続するとともに、がん細胞におけるCD47発現制御機構の解明やSIRPファミリー分子であるSIRPβの腫瘍における制御機構を解明する。さらに、自然免疫系細胞によるがん細胞の全く新たな免疫監視とその回避の機構について解析を進める。

研究成果

• [国際共同研究] Sanquin研究所(オランダ)
  • 国名: オランダ
  • 外国機関名: Sanquin研究所
• [雑誌論文] Microglial SIRPα regulates the emergence of CD11c+ microglia and demyelination damage in white matter (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato-Hashimoto M, Nozu T, Toriba R, Horikoshi A, Akaike M, Kawamoto K, Hirose A, Hayashi Y, Nagai H, Shimizu W, Saiki A, Ishikawa T, Elhanbly R, Kotani T, Murata Y, Saito Y, Naruse M, Shibasaki K, Oldenborg PA, Jung S, Matozaki T, Fukazawa Y, Ohnishi H.
  • 雑誌名: eLife 巻: 8 ページ: e42025
  • DOI: doi: 10.7554/eLife.42025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Signal regulatory protein alpha blockade potentiates tumoricidal effects of macrophages on gastroenterological neoplastic cells in syngeneic immunocompetent mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Tanaka Y, Piao J, Tanimine N, Oue N, Hinoi T, Garcia NV, Miyasaka M, Matozaki T, Yasui W, Ohdan H
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 2 ページ: 451～462
  • DOI: 10.1002/ags3.12205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Csk in intestinal epithelial barrier function and protection against colitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Sun C, Murata Y, Imada S, Konno T, Kotani T, Saito Y, Yamada H, Matozaki T
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 504 ページ: 109～114
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutrophils Kill Antibody-Opsonized Cancer Cells by Trogoptosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Matlung HL, Babes L, Zhao XW, van Houdt M, Treffers LW, van Rees DJ, Franke K, Schornagel K, Verkuijlen P, Janssen H, Halonen P, Lieftink C, Beijersbergen RL, Leusen JHW, Boelens JJ, Kuhnle I, van der Werff Ten Bosch J, Seeger K, Rutella S, Pagliara D, Matozaki T, et al
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 23 ページ: 3946～3959.e6
  • DOI: doi: 10.1016/j.celrep.2018.05.082
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD47-signal regulatory protein α signaling system and its application to cancer immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Saito Y, Kotani T, Matozaki T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 2349～2357
  • DOI: doi: 10.1111/cas.13663
  • 査読あり
• [学会発表] Role of Tsc2-mTORC1 signaling in homeostasis of intestinal epithelium and its relation to inflammation and cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotani T, Setiawan J, Murata Y, Saito Y, Matozaki T
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] SIRPα＋Dendritic Cells regulate organization of lymph node stromal sells in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Komori S, Saito Y, Respatika D, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • 学会等名: 第47回日本免疫学学術集会
• [学会発表] Importance of SIRPα on dendritic cells for the development of exprerimental autoimmune encephalomyelitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Saito Y, Komori S, Respatika D, Washio K, Kotani T, Murata Y, Mizobushi S, Matozaki T
  • 学会等名: 第47回日本免疫学学術集会
• [学会発表] Role of the tyrosine phosphorylation signal in homeostasis of intestinal epithelium and its relation to inflammation and cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Matozaki T, Murata Y, Kotani T, Saito Y
  • 学会等名: Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Critical role of SIRPαon dendritic cells for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Saito Y, Washio K, Komori S, Respatika D, Kotani T, Murata Y, Mizobuchi S, Matozaki T
  • 学会等名: Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery
  • 国際学会
• [学会発表] SIRPα陽性樹状細胞による脾臓細網線維芽細胞の恒常性の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 泰之、小森 里美、Datu Respatika、鷲尾 健、西村 太一、小谷 武徳、村田 陽二、的崎 尚
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Srcファミリーキナーゼの炎症性腸疾患における重要性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 孫 春暁、村田 陽二、今田 慎也、小谷 武徳、齊藤 泰之、山田 秀人、的崎 尚
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 抗SIRPα抗体による新規がん免疫療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 羽間 大祐、村田 陽二、栁田 匡彦、田中 大介、齊藤 泰之、小谷 武徳、西村 善博、的崎 尚
  • 学会等名: 第17回生体機能研究会
• [学会発表] 実験的自己免疫性脳脊髄炎の発症制御におけるCD47-SIRPα系の役割について (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村 太一、齊藤 泰之、鷲尾 健、小森 里美、小谷 武徳、村田 陽二、溝渕 知司、的崎 尚
  • 学会等名: 第17回生体機能研究会
• [学会発表] SIRPα＋ Dendritic Cells regulate homeostasis of fibroblastic reticular cells via TNF receptor ligands in the adult spleen (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Respatika D, Komori S, Washio K, Nishimura T, Kotani T, Murata Y, Matozaki T
  • 学会等名: 15th International Symposium on Dendritic Cells (DC)
  • 国際学会