がん細胞の生存・維持の分子機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H04032
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 的崎 尚 神戸大学, 医学研究科, 教授 (80252782)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: がん微小環境 / 腫瘍免疫 / マクロファージ / 樹状細胞 / SIRPα

研究実績の概要

がん細胞はそれを取り巻く「がん微小環境」を制御することで自らの生存・維持に有利な環境を作り出す。研究代表者は、がん細胞が「細胞間シグナルCD47-SIRPα系」を利用して樹状細胞（DC）やマクロファージなど自然免疫系細胞による排除を逃れる機構が存在することを明らかにしてきた。本研究課題においては、CD47-SIRPα系を基軸として、がん細胞による自然免疫系細胞の新たな制御機構を解明することを目的とする。
1.CD47-SIRPα系によるDCの制御機構の解明:DC特異的もしくは薬剤誘導性にSIRPαやCD47を欠損させた遺伝子改変マウスを用いた検討により、末梢のリンパ組織において、SIRPα陽性DCが抗原特異的T細胞の活性化に重要であること、さらに末梢組織から中枢神経への炎症細胞の浸潤に対してもSIRPα陽性DCが密接に関与することを明らかにした。
2. CD47-SIRPα系やSIRPファミリー分子の基本的な作動機構: 前年度に引き続き、CD47とSIRPαの結合様式について解析を行なった結果、DCやマクロファージにおいてCD47-SIRPαがcisに相互作用し機能する可能性を新たに見出した。また、SIRPファミリー分子であるSIRPβのがん細胞に対する細胞傷害作用についても検討を行い、SIRPβによる抗腫瘍効果の新たな作用点を見出した。
3.新たなCD47-SIRPα結合の操作法の開発とその応用:抗腫瘍効果を増強する新規抗SIRPα抗体の開発に加えて、東京大学菅裕明教授との共同研究により、マウスSIRPαに結合し、CD47-SIRPα結合阻害活性を有する特殊環状ペプチドの開発を行った。結晶構造解析の結果CD47-SIRPα結合をアロステリックに阻害するSIRPα特殊環状ペプチドがin vitroおよびin vivoにおいて抗体医薬の抗腫瘍効果を増強することを確認した。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Macrocyclic Peptide-Mediated Blockade of the CD47-SIRPα Interaction as a Potential Cancer Immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hazama Daisuke、Yin Yizhen、Murata Yoji、Matsuda Makoto、Okamoto Takeshi、Tanaka Daisuke、Terasaka Naohiro、Zhao Jinxuan、Sakamoto Mariko、Kakuchi Yuka、Saito Yasuyuki、Kotani Takenori、Nishimura Yoshihiro、Nakagawa Atsushi、Suga Hiroaki、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Cell Chemical Biology 巻: 27 ページ: 1181～1191.e7
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2020.06.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blockade of CD47 or SIRPα: a new cancer immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Murata Yoji、Saito Yasuyuki、Kotani Takenori、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Expert Opinion on Therapeutic Targets 巻: 24 ページ: 945～951
  • DOI: 10.1080/14728222.2020.1811855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of colonic epithelial cell homeostasis by mTORC1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kotani Takenori、Setiawan Jajar、Konno Tasuku、Ihara Noriko、Okamoto Saki、Saito Yasuyuki、Murata Yoji、Noda Tetsuo、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 13810
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70655-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SIRPα on Mouse B1 Cells Restricts Lymphoid Tissue Migration and Natural Antibody Production (2020)
  • 著者名/発表者名: Franke Katka、Pillai Saravanan Y、Hoogenboezem Mark、Gijbels Marion J J、Matlung Hanke L.、Geissler Judy、Olsman Hugo、Pottgens Chantal、van Gorp Patrick J、Ozsvar-Kozma Maria、Saito Yasuyuki、Matozaki Takashi、Kuijpers Taco W、Hendriks Rudi W、Kraal Georg、Binder Christoph J、de Winther Menno P J、van den Berg Timo K
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 570963
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.570963
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SIRPα on CD11c + cells induces Th17 cell differentiation and subsequent inflammation in the CNS in experimental autoimmune encephalomyelitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Taichi、Saito Yasuyuki、Washio Ken、Komori Satomi、Respatika Datu、Kotani Takenori、Murata Yoji、Ohnishi Hiroshi、Mizobuchi Satoshi、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 50 ページ: 1560～1570
  • DOI: 10.1002/eji.201948410
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tetrameric glycoprotein complex gH/gL/gQ1/gQ2 is a promising vaccine candidate for human herpesvirus 6B (2020)
  • 著者名/発表者名: Wang Bochao、Hara Kouichi、Kawabata Akiko、Nishimura Mitsuhiro、Wakata Aika、Tjan Lidya Handayani、Poetranto Anna Lystia、Yamamoto Chisato、Haseda Yasunari、Aoshi Taiki、Munakata Lisa、Suzuki Ryo、Komatsu Masato、Tsukamoto Ryuko、Itoh Tomoo、Nishigori Chikako、Saito Yasuyuki、Matozaki Takashi、Mori Yasuko
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 16 ページ: e1008609
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1008609
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腸上皮細胞の増殖・分化制御におけるK-Ras活性の役割-Role of K-Ras activity in regulation of intestinal proliferation and differentiatiojn of intestinal epithelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: 小谷 武徳、井原 紀子、ジャジャル セティアワン、岡本 沙樹、齊藤 泰之、村田 陽二、的崎 尚
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] 細胞間シグナルCD47-SIRPα系を制御する大環状ペプチドの創出と抗腫瘍剤としての応用-Identification of macrocyclic peptides that regulate the CD47-SIRPαsystem, and their potential as anti-cancer drugs (2020)
  • 著者名/発表者名: 村田 陽二、羽間 大祐、Yin Yizhen、松田 真、岡本 武士、 田中 大介、坂本 茉莉子、角地 宥香、寺坂 尚紘、 Zhao Jinxuan、齊藤 泰之、小谷 武徳、中川 敦史、菅 裕明、的崎 尚
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] Srcファミリーキナーゼ、Ras, ｍTORC1シグナルによる腸上皮細胞の恒常性制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小谷 武徳、岡本 沙樹、村田 陽二、齊藤 泰之、的崎 尚
  • 学会等名: 第19回生体機能研究会
• [学会発表] 抗SIRPα抗体を用いた膀胱がんに対する新規がん免疫療法開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本 茉莉子、村田 陽二、田中 大介、岡本 武士、羽間 大祐、角地 宥加、齊藤 泰之、小谷 武徳、的崎 尚
  • 学会等名: 第19回生体機能研究会
• [学会発表] 膜型分子CD47を介した成熟T細胞の寿命制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小森 里美、齊藤 泰之、西村 太一、吉田 弘樹、杉原 理紗、飯田 理恵、小谷 武徳、村田 陽二、的崎 尚
  • 学会等名: 第19回生体機能研究会
• [学会発表] Humanized mouse models for in vivo evaluation of cancer immunotherapy targeting human macrophages-免疫系ヒト化マウスモデルによるヒトマクロファージを標的としたがん免疫療法の開発- (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Saito, Rie Iida, Daisuke Hazama, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 膜型分子SIRPα/SIRPβ特異抗体を用いた膀胱がんに対する新規抗体療法-The novel antitumor effect of an antibody to SIRPα/SIRPβagainst bladder cancers- (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本 茉莉子、村田 陽二、羽間 大祐、岡本 武士、角地 宥香、齊藤 泰之、小谷 武徳、藤沢 正人、的崎 尚
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腸上皮細胞の増殖・分化制御におけるK-Ras活性の役割-Role of K-Ras activity in regulation of proliferation and differentiatiojn of intestinal epithelial cells- (2020)
  • 著者名/発表者名: 小谷 武徳、井原 紀子、ジャジャル セティアワン、岡本 沙樹、齊藤 泰之、村田 陽二、的崎 尚
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ランゲルハンス細胞組織球症に対する新規治療標的分子SIRPα-SIRPα targeting as a potential therapy of Langerhans cell histiocytosis- (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡本 武士、村田 陽二、羽間 大祐、坂本 茉莉子、角地 宥香、齊藤 泰之、小谷 武徳、眞庭 謙昌、的崎 尚
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] A novel humanized mouse model for assessing human macrophage-targeted cancer immunotherapy in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Rie Iida-Norita, Yasuyuki Saito, Daisuke Hazama, Satomi Komori, Hiroki Yoshida, Risa Sugihara, Yoji Murata, and Takashi Matozaki
  • 学会等名: 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] Role of CD47 on the regulation of peripheral T cell survival by dendritic cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Satomi Komori, Yasuyuki Saito, Taichi Nishimura, Hiroki Yoshida, Risa Sugihara, Rie Iida, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of Shp2-Ras, Src family kinases, and mTOR signaling in intestinal epithelial homeostasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Takenori Kotani, Saki Okamoto, Yoji Murata, Yasuyuki Saito, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] Blockade of the CD47-SIRPα interaction by SIRPα-binding macrocyclic peptides as a potential cancer immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoji Murata, Daisuke Hazama, Yizhen Yin, Mariko Sakamoto, Yasuyuki Saito, Takenori Kotani, Hiroaki Suga, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] Antibodies to SIRPα/SIRPβ as a potential tool for immunotherapy of bladder cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Mariko Sakamoto, Yoji Murata, Yuka Kakuchi, Daisuke Takana, Takeshi Okamoto, Yasuyuki Saito, Takenori Kotani, Masato Fujisawa, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] A novel humanized mouse model for assessing human macrophage-targeted cancer immunotherapy in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Rie Iida-Norita, Yasuyuki Saito, Daisuke Hazama, Satomi Komori, Hiroki Yoshida, Risa Sugihara, Yoji Murata, and Takashi Matozaki
  • 学会等名: 神戸大学・理研BDR合同シンポジウム
• [備考] シグナル統合学分野HP
  • URL: https://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html